【摘 要】
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流感是一种急性、快速传播的呼吸道疾病,对全球健康构成巨大威胁,给经济造成巨大负担。存在于病毒颗粒表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）是病毒侵染宿主细胞的两个重要蛋白,其中HA与宿主细胞表面糖蛋白和糖脂的末端唾液酸残基结合,促进细胞进入和融合,而NA裂解唾液酸残基,主要催化宿主细胞末端唾液酸（SA）残基的α-糖苷键,进而在被感染的宿主细胞中组装后释放子代病毒,促进感染的传播。扎那米韦（ZA）和奥
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流感是一种急性、快速传播的呼吸道疾病,对全球健康构成巨大威胁,给经济造成巨大负担。存在于病毒颗粒表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）是病毒侵染宿主细胞的两个重要蛋白,其中HA与宿主细胞表面糖蛋白和糖脂的末端唾液酸残基结合,促进细胞进入和融合,而NA裂解唾液酸残基,主要催化宿主细胞末端唾液酸（SA）残基的α-糖苷键,进而在被感染的宿主细胞中组装后释放子代病毒,促进感染的传播。扎那米韦（ZA）和奥司他韦（OS）,两种唾液酸（SA）类似物是治疗流感的一线NA抑制剂药物。然而,由于高突变率,出现了大量的耐药菌株。现已采用几种方法来解决流感病毒的耐药性:一种策略是对现有OS的结构进行化学修饰;开发有效抑制剂的另一种并行方法是引入多价或“簇效应”。拟通过多价效应可以显着增强抗药性菌株的抗病毒活性。本课题以奥司他韦为原料进行结构修饰,分别选择了血浆中存在的天然蛋白（牛血清白蛋白,BSA）和具有更多连接位点的多聚马来酸酐作为构建我们的糖大分子的支架,合成一组奥司他韦蛋白缀合物和奥司他韦多聚马来酸酐缀合物。通过无铜催化“click”反应在蛋白缀合物上连接了多个耐NA的奥司他韦和胺解反应使奥司他韦单体和高聚物成功偶联,它们模仿了HA和NA的天然受体,从而增强了结合亲和力。使用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）进行表征,确定BSA表面偶联奥司他韦的数目,通过凝胶渗透色谱（GPC）测定计算出奥司他韦的偶联数目。酶水平及细胞水平的神经氨酸酶抑制实验,结果表明OS-BSA和OS-PM都可以通过多价效应可以增强OS与NA的亲和力,与上市药物扎那米韦相当,都具有很好的抗病毒活性。细胞病变效应实验（CPE）结果表明这两种多价缀合物在20μM时可维持细胞正常形态,有效抑制流感病毒。动态光散色实验（DLS）和病毒捕获试验也充分说明了这两种多价缀合物在水相中能够使流感病毒聚集,具有捕获流感病毒的能力,这两种机制均证实了多价缀合物大大提高抗病毒能力。
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