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藏猪在长期适应性进化中形成了独特的高原低氧适应策略,其肺脏具有独特的形态学和解剖学特征,特别在分子水平上具备响应低氧胁迫的遗传机制。高原低氧是高原地区主要生态限制因子,可诱导肺组织损伤并导致疾病的产生。肺泡I型上皮（ATI）和肺泡II型上皮（ATII）细胞覆盖肺泡表面,其中ATII细胞承担向ATI细胞转化的能力,负责肺细胞的修复、循环和生产,且ATII细胞的再生和转分化损伤是缺氧诱导疾病的关键。为研究藏猪ATII细胞低氧应答的非编码RNA和代谢物调控网络揭示其响应低氧胁迫的遗传机制。本研究以低氧（93%N2、5%CO2、2%O2）环境下培养的藏猪（TL）和长白猪（LL）ATII细胞为试验组;常氧（74%N2、5%CO2、21%O2）培养下的藏猪（TN）和长白猪（LN）ATII细胞为对照组,通过阐明低氧和常氧条件下细胞立体构象、生长和基因表达变化规律,找到其低氧应答关键点;对关键点的ATII细胞全转录组和代谢组学联合分析,筛选差异表达基因、代谢物;预测非编码RNAs靶基因并分别构建lncRNA-miRNA-mRNA、circRNA-miRNA-mRNA和mRNA-代谢物的互作网络调控图,阐述低氧胁迫下ATⅡ细胞生命活动规律,研究主要获得的结果如下:1)通过分析低氧（2%O2）和常氧（21%O2）环境中ATⅡ细胞在不同时间点（0h、6h、12h、24h、36h、48h、72h、5d、7d）的形态特征发现,低氧培养48 h的ATⅡ细胞呈纤维化。EPAS1和HBB mRNA在ATII细胞中的相对表达量在0-36 h时变化较为平缓;在48 h时发生变化,藏猪低氧组中EPAS1基因的表达量最低,此变化趋势一直延续至96 h;HBB基因的表达量在48 h时最高,60h后呈降低趋势。测量48h凋亡率发现,低氧组ATII细胞凋亡均高于常氧组。2)鉴定ATII细胞中mRNAs、miRNAs、circRNAs和lncRNAs的表达谱,并对差异mRNA进行富集分析发现,常氧和低氧组间的DEmRNAs主要富集在MAPK信号通路、血管平滑肌收缩、c GMP-PKG信号通等几个低氧相关的信号通路,可通过形成级联反应促进ATII细胞的再生和转分化,维持低氧环境中肺功能正常;同时,在TN和TL组之间的大量DEmRNAs富集于MAPK通路,有助于抑制低氧诱导的炎症反应和肺泡上皮细胞损伤。3)构建了常氧和低氧lncRNA-miRNA-mRNA的ceRNA调控网络包含15个lncRNA-miRNA和7个miRNA-mRNA关系对;大量的DElncRNAs靶向mRNAs显著富集于胞内部分、绑定、大分子代谢过程;KEGG主要富集于蛋白聚糖癌症、肾细胞癌和erb B信号通路。TN和TL组的DElncRNAs的靶向mRNA显著富集于细胞周期、FOXO信号通路和蛋白多糖癌症信号通路中,且MSTRG.14861.4/miR-11971-z/CCDC12轴可能有效促进藏猪低氧条件下ATII细胞的生长。4)基于构建不同氧浓度下藏猪和长白猪circRNA-miRNA-mRNA网络发现,低氧环境中ATII细胞发生适应性变化的多个低氧相关的基因和途径参与细胞增殖、细胞过程和细胞死亡。COL5A1在低氧环境的显著高表达可能抑制藏猪在低氧浓度下ATII细胞的凋亡。不同氧浓度下藏猪组的多个DEcircRNA来源于PLOD2,可通过PI3K/Akt信号通路调控细胞的迁移和侵袭。5)通过DEmRNAs和DAMs关联分析表明,常氧和低氧组间DEmRNA和DAMs显著富集于醛固酮合成和分泌,且腺甘酸在低氧环境中高表达,可导致c AMP和循环的醛固酮水平的各种调节机制,特别是血浆钾水平和肾素-血管紧张素系统。低氧环境下糖酵解代谢的增加可能优先产生足够的ATP以满足ATII细胞能量,对低氧条件下的ATII细胞生理和免疫产生深远影响。基于ATⅡ细胞低氧应答的关键点筛选,选择低氧培养48 h的ATⅡ细胞进行全转录组和代谢组关联分析发现,lncRNA-miRNA-mRNA的ceRNA调控网络的MSTRG.14861.4/miR-11971-z/CCDC12轴可能有效促进藏猪低氧条件下ATII细胞的生长。低氧环境中ATII细胞发生适应性变化的多个低氧相关的基因和途径通过circRNA-miRNA-mRNA调控网络参与细胞增殖和细胞死亡。低氧环境下的糖酵解代谢的增加可能优先产生足够的ATP以满足ATII细胞能量,对低氧条件下细胞的生理和免疫产生深远影响。本研究从细胞水平上的多组学互作调控关系揭示藏猪ATII响应低氧胁迫的生物学机制,可为藏猪种质资源开发利用提供理论基础,同时也可为进一步理解藏猪及其他高原哺乳动物肺脏的低氧应答研究提供理论依据。