论文部分内容阅读
穿心莲Andrographis panniculata(Burm.f.) Nees原产于印度,我国华东、中南及西南等地有栽培。其味苦,性寒,归心、肺、大肠、膀胱经。具有清热解毒,凉血消肿之功效,其有效成分是以穿心莲内酯为代表的二萜内酯类化合物。现代药理研究表明,穿心莲二萜内酯类化合物除具有抗炎活性外,还具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血小板聚集、抗心肌缺血、抗生育、降压、降血糖、免疫调节、保肝利胆等作用。 国内外药物化学工作者以穿心莲内酯为起始原料,合成了3,14,19-取代的穿心莲内酯类衍生物,发现了这些衍生物在解热抗炎、抗病毒、抗肿瘤等多个方面优于穿心莲内酯的活性。 本文研究14-芳基醚类穿心莲内酯系列衍生物的合成条件,主要通过Mitsunobu反应来改变14位取代基的构型。首先,以2,2-二甲氧基丙烷和二氯甲烷为混合溶剂,PPTS为催化剂,合成3,19-异亚丙基-穿心莲内酯,收率为90%,较文献产率提高10%。其次,在无水无氧条件下往溶解有3,19-异亚丙基-穿心莲内酯、三苯基膦和亲核试剂的四氢呋喃溶液中,0~5℃缓慢滴加DIAD,生成A系列化合物,产率在30~85%之间。然后,在TsOH/MeOH体系中脱去丙酮叉,得到B系列化合物。最后,在Ac2O/ZnCl2体系下将3,19位双乙酰化得到C系列化合物。 另外我们通过水解14-(R)-乙酰基-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯得到(14位构型由S构型到R构型)穿心莲内酯的差向异构体,再以2,2-二甲氧基丙烷和二氯甲烷为混合溶剂,PPTS为催化剂,合成3,19-异亚丙基-穿心莲内酯差向异构体;其次再进行Mitsunobu反应得到14-(S)-取代的-3,19-异亚丙基-穿心莲内酯的D系列化合物,最后脱保护得到E系列化合物。 所有产物经核磁共振谱图分析,证明其结构与预期结构相符。 我们已经测试了一些衍生物的核激素受体活性并获得可喜的结果。我们的策略是通过设计、合成和筛选来总结初步的构效关系,然后进一步修饰、改造,以获得活性和药理特性更好的新的衍生物。