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丙型肝炎病毒被认为是引起丙肝细胞感染、肝细胞癌和慢性肝疾病的原因(包括肝硬化和肝功能衰竭),自从发现以来,在全球范围内,估计有2亿人,占世界人口的3%,是HCV慢性感染者。已经成为严重威胁人类健康的世界公共卫生问题之一。干扰或抑制丙型肝炎病毒感染和复制的任何一个环节,均有可能对丙型肝炎病毒感染起到治疗作用,包括在此复制过程中起作用的各种酶,都成为人们研究抗HCV药物的作用靶点。自2011年来,HCV药物得到了迅猛发展,目前上市的HCV药物主要有NS3/4A抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B抑制剂。本实验室长期进行嘧啶酮类抗HIV新药分子的设计与合成,由于HIV和HCV共感染十分严重,近年来,我们一直在努力寻找对HIV和HCV同时具有抑制作用的活性分子。本论文在相关的文献报道和前期实验室的研究的基础上,筛选出了具有抗HCV活性的嘧啶酮类化合物,并以其为先导化合物采用计算机辅助药物设计的方法设计合成系列结构新颖的:6-苄基/环己基-5-乙基-2-((2-(4-取代苯基)-2-(肟基/胼基)甲硫基)喃啶-4(3H)-酮(Ⅰ)、6-环己基/苯基-5-烷基/氰基-2(α-溴代-4-取代苯乙酰胺)嘧啶-4(3H)-酮(Ⅱ)、6-环己基/苯基-5-烷基/氰基-2(4-(2-溴乙酰基)取代酸酯)嘧啶-4(3H)-酮(Ⅲ)等三系列多取代嘧啶酮类化合物,并将在活性测试的基础上进一步研究其构效关系。第一章首先介绍了 HCV病毒结构和复制周期,并对抗HCV药物主要作用靶点进行了简要介绍。重点综述了非核苷类HCV NS5B聚合酶抑制剂的研究进展。第二章采用分子对接的方法对实验室合成的三个多取代嘧啶酮类抗HCV活性化合物与HCV NS5B聚合酶的作用位点进行了分析,推测它们可能结合于NS5B聚合酶表面掌区活性位点,进而在作用机制分析的基础上进行目标化合物设计:固定嘧啶环结构,保留原有药效团的基础上,对先导化合物的C-2、C-5、C-6位进行结构修饰:(1)在C-2位引入不同体积或电性的取代基,增强目标分子与氨基酸残基间的氢键、疏水、л-л相互作用;(2)C-5区域是个疏水、极性区域,可以在C-5上引入疏水基、极性基团、氢键给/受体,增强药物分子与氨基酸间的氢键作用,静电作用和立体作用;(3)C-6位为疏水作用区域,可以引入柔性C-6ω环己基,改变C-6位和环己基间连接键的长度,使范德华力加强,提高抗药性;也可以直接引入刚性苯环,加强化合物分子与周围芳香残基的л-л相互作用。基于上述设计思想,构建了 6-苄基/环己基-5-乙基-2-((2-(4-取代苯基)-2-(肟基/肼基)甲硫基)嘧啶-4(3H)酮(Ⅰ)、6-环己基/苯基-5-烷基/氰基-2(α-溴代-4-取代苯乙酰胺)嘧啶-4(3H)-酮(Ⅱ)、6-环己基/苯基-5-烷基/氰基-2(4-(2-溴乙酰基)取代酸酯)嘧啶-4(3H)-酮(Ⅲ)等三系列多取代嘧啶酮类目标化合物。第三章对目标化合物进行合成。以环己甲酸/环己乙酸/芳香酸为原料,采用改进后的clay路线制备关键中间体β-酮酯,进而与硫脲在醇钠催化下缩合关环制得5-烷基-6-环己基(环己甲基/苯基/苄基)嘧啶酮。对于5-氰基嘧啶酮则采用Biginelli一步合成法制备;上述5,6-双取代嘧啶酮在K2CO3催化下分别与α-溴代-4-取代苯乙酰胺、4-(2-溴乙酰基)取代酸酯进行烷基化反应,引入C-2侧链得到6-环己基/苯基-5-烷基/氰基-2(α-溴代-4-取代苯乙酰胺)嘧啶-4(3H)-酮(Ⅱ)和6-环己基/苯基-5-烷基/氰基-2(4-(2-溴乙酰基)取代酸酯)嘧啶-4(3H)-酮系列目标产物(Ⅲ),Ⅰ系列目标化合物的制备则通过上述方法获得6-苄基/环己基-5-乙基-2-((2-(4-取代苯基)-2-氧代乙基)硫醇)嘧啶-4(3H-酮)中间体后,在HO-NH2.HCl或H2O.NH2-NH2条件下反应制得。本论文利用上述的合成方法,共合成了 38个S-DACOs类目标化合物,用1H NMR、13C NMR、FT-IR 和 ESI-MS 进行了结构表征。第四章对目标化合N-(2,4-二氟苯基)-2-((5-乙基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫基)乙酰胺(ZY-03)及6-苄基-5-乙基-2-(2-羟基亚氨基-2-苯基-乙硫基)-3H-嘧啶-4-酮(ZY-34)的1H NMR、13CNMR、FT-IR 和 ESI-MS 进行了详细解析,并分析了 ZY-34的X-ray单晶结构。第五章介绍了抗HCV活性测试的方法,本文的化合物抗HCV活性由昆明理工大学生命科学院夏雪山教授课题组完成,目前仍在测试中。