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研究背景艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）是一种对人类健康造成严重威胁的传染病。由于当前医疗技术尚无法完全根治,艾滋病已经成为一种全球性的重大公共卫生和社会问题,甚至有蔓延趋势。现代医学治疗艾滋病方法是高效抗逆转录病毒疗法（Highly Active Anti-Retroviral Therapy,HAART）,其可有效控制患者体内病毒载量、降低机会性感染和减少病毒传播,极大地降低了 AIDS的发病率和病死率。然而该疗法需要患者终身服药来抵抗高变异的病毒株,还要耐受药物的不良反应、免疫无应答、耐药性和机会性感染等一系列副作用。中医素以疗效稳定,且副作用小而闻名。有研究表明中医药治疗艾滋病有促进免疫功能的重建、延缓发病、降低机会性感染、提高患者的生存质量的优势。这为缓解HAART治疗艾滋病的不良反应带来了新的方法和手段。目前中医药对艾滋病的研究主要集中在少量患者症状观察、有效干预方案挖掘、疗效评价、免疫功能重建等方面,而对中医临床辨证论治动态干预的疗效、预后等研究不足,缺乏中医药治疗艾滋病“方-证-效”靶关系的动态趋势研究,限制了中医药治疗艾滋病的临床经验的总结和提升导致近30年未研发出中医药治疗艾滋病的新药上市。本研究依托中医药治疗艾滋病试点项目,基于1万余例中医药治疗艾滋病的回顾性病例,采用多种统计学方法和机器学习方法,挖掘中医药治疗艾滋病“方-证-效”的动态靶关系,揭示艾滋病中医临床“随症加减”治疗的内涵。研究目的本研究基于1万余例中医药治疗艾滋病的回顾性病例、《中医药治疗艾滋病临床技术方案（试行）》等,使用统计分析、倾向评分匹配、Multi-Link-LDA主题模型、ARIMA时间序列模型等方法,分析中医药治疗艾滋病“方-证-效”靶关系的动态趋势,通过亚组分析进一步明确中医药治疗艾滋病有效治疗的人群特征、干预早晚的疗效特征等,以期为中医药治疗艾滋病临床诊治及疾病的预后评估提供科学依据。研究方法本研究纳入2004年8月至2010年12月进行中医药治疗的艾滋病患者病例,采用主题模型、时间序列等分析方法,研究中医药治疗艾滋病“方-证-效”的动态靶关系。具体步骤如下:（1）对纳入分析的1万余例中医药治疗艾滋病患者数据进行预处理,包括对患者基本信息、疾病诊断和中医症状体征、辨证分型和治疗信息、治疗结局等信息,进行数据标准化、异常值处理、缺失值填补等;（2）采用描述性统计分析方法,对纳入病例进行基线分析,包括一般人口学信息、生命体征、感染途径、证候分布、疗效指标;（3）对中医药治疗艾滋病总人群“方-证-效”的动态特征进行分层分析。首先,观察中医药治疗在第0-60个月时,各时点证候、干预方案、证候-干预方案的特征分布和随时间变化的动态特征。其次,观察构成比最高的证候、干预方案、证候-干预方案人群的CD4+T淋巴细胞计数（以下简称CD4值）变化特征。最后,基于Multi-Link-LDA主题模型,建立中医药治疗艾滋病“方-证-效”的靶关系。（4）对治疗有效、无效两组人群进行“方-证-效”动态特征的亚组分析。首先,根据《艾滋病（成人）中医诊疗方案》中的定义划分有效组和无效组。其次,通过倾向评分匹配方法,配齐两组人群的基线特征（包括性别、年龄、民族、婚姻状况、文化程度）。最后,比较分析两组人群的证候、干预方案、证候-干预方案的动态特征。（5）对干预早晚两组人群进行“方-证-效”动态特征的亚组分析。首先,根据中医药干预治疗时间的早晚,将患者分别纳入到中医药早干预组、晚干预组。其次,通过倾向评分匹配方法,配齐两组人群的基线特征（包括性别、年龄、民族、婚姻状况、文化程度、感染途径、基本体征）,比较分析两组人群的证候的动态变化情况。最后,采用ARIMA算法进行建模,分别预测两组患者的疗效变化趋势,包括卡洛夫斯基积分、中医症状体征积分。本研究采用SAS9.4软件进行统计分析,计量资料以均数和标准差表示,符合正态分布采用t检验,不符合正态分布采用Wilcoxon秩和检验。计数资料的比较采用x2检验或Fisher精确概率法检验,进项双边检测,P＜0.05认为具有统计学差异。采用Multi-Link-LDA主题模型,挖掘中医药治疗艾滋病“方-证-效”的靶关系,采用ARIMA模型预测预后疗效趋势。组内治疗前后比较采用配对检验,符合正态分布,采用配对t检验,不符合正态分布,采用符号秩和检验。研究结果1.分析结果显示:2004年8月至2010年12月进行中医药治疗的艾滋病患者以18-39岁（55.63%）的汉族（89.08%）青壮年男性（58.25%）为主,传播途径以有偿供血为主（36.78%）,气血两亏型证候是艾滋病最常见的证候（27.70%）,患者的体温（36.5℃）、呼吸（19次/分）、脉搏（78次/分）、血压（110/70mmHg）的中位数均在正常值范围。2.随着治疗时间的推进,艾滋病患者的证候人群特征稳定,前四位的证候分别为:气血两亏;气阴两虚,肺肾不足;脾肾亏虚,湿邪阻滞;气虚血瘀,邪毒壅滞。气血两亏型是艾滋病最常见证候,艾滋病以虚证和虚实夹杂证候为主,虚证贯穿在艾滋病患者的整个病程中。对四类证候人群中医药干预后的CD4值变化趋势进行分析,发现气血两亏证候人群的CD4值在第6、12、54个月时改善具有统计学意义（P＜0.05）。3.随着治疗时间的推进,干预方案变化明显,前四种干预方案分别为:八珍汤加减方;益艾康胶囊;芪苓益气片和参苓白术散加减方,八珍汤加减是最常用的干预方案。对四种干预方案治疗艾滋病患者的CD4值动态特征进行分析,发现八珍汤加减方在治疗第6到第48个月时,与疗前相比CD4值改善有统计学意义（P＜0.05）,CD4值整体呈缓慢平稳上升趋势。4.随着治疗时间的推进,中医药治疗气血两亏证候人群的干预方案也是动态变化的,由最初八珍汤加减治疗患者构成比最高,到益艾康胶囊治疗患者构成比逐渐增加,从第48个月之后,爱心4号方治疗患者构成比最高。对构成比最高的四种证候-干预方案进行分析,发现气血亏虚型-八珍汤加减在治疗第6-48个月时CD4值改善具有统计学意义（P＜0.05）;脾胃虚弱型-参苓白术散加减在治疗第30、54个月时CD4值改善具有统计学意义（P＜0.05）,CD4值整体上呈缓慢平稳上升趋势。八珍汤加减治疗气血两亏型的靶关系稳定,症状体征明显改善。5.对有效组和无效组进行“方-证-效”动态特征分析,发现随着治疗时间的推进,两组人群证候基本一致,证候特征稳定,气血两亏型证候占比最高（有效组占40.43%,无效组占46.70%）;与无效组比较,有效组使用的中医药干预方案种类多,且变化明显（有效组干预方案有129种共出现12035次,无效组干预方案有113种共出现8340次）;与无效组比较,气血两亏型-八珍汤加减（有效组5.73%,无效组5.38%）和气阴两虚,肺肾不足-生脉散合百合固金汤加减（有效组2.13%,无效组1.19%）两种临床推荐方案构成比较高,证候-干预方案组合比较稳定,能够观察到一定的规律性。6.对中医药早干预组和晚干预组进行“方-证-效”动态特征分析,两组人群的证候分布基本一致,占比最高的前五类证候分别是:气血两亏型（早:41%;晚:41.05%）;气阴两虚,肺肾不足型（早:12.31%;晚:12.45%）;脾肾亏虚,湿邪阻滞型（早:12.73%;晚:10.97%）;气虚血瘀,邪毒壅滞型（早:8.29%;晚:10.42%）;肝脾两虚型（早:5.41%;晚:5.05%）。随着治疗时间的推进,证候的变化特征基本一致,气血两亏型从疗前居于首位,到第60个月时仍是居于首位,且呈逐渐上升的趋势。其余证候使用基本均呈逐渐减少的趋势。通过ARIMA模型预测中医症状体征总分和卡洛夫斯基积分的变化趋势,发现中医药早干预组的中医症状体征积分曲线整体呈下降趋势,而晚干预组的中医症状体征积分曲线趋于平缓;中医药早干预组的卡洛夫斯基积分曲线整体呈逐渐上升趋势,而晚干预组的卡洛夫斯基积分曲线趋于平缓。研究结论1.随着治疗时间的推进,艾滋病患者的证候特征较为稳定,始终以虚证和虚实夹杂证候为主,虚证贯穿整个艾滋病病程中;气血两亏型证候是艾滋病的常见证型,八珍汤加减是其常用的干预方案;气血亏虚型-八珍汤加减和脾胃虚弱型-参苓白术散加减对改善CD4值具有统计学意义,CD4值整体上呈缓慢平稳上升趋势。2.对于艾滋病确诊患者,早期进行中医药干预治疗,对保持CD4值平稳甚至缓慢提高,以及改善生存质量（症状体征和健康状态）有一定优势。3.在中医药治疗过程中,基于《中医药治疗艾滋病临床技术方案（试行）》中的方案用药,同时进行辨证论治进行加减,有利于发挥中医药治疗艾滋病临床优势,提高治疗效果,有助于艾滋病患者自身免疫功能重建。