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成体干细胞对维持组织和器官的稳态、修复有着重要的作用。干细胞微环境对维持成体干细胞未分化状态起着重要作用,对激活成体干细胞分化构成整个器官也起着重要作用。目前许多研究都着眼于干细胞微环境里的组成成分和信号分子等对干细胞的影响,但是很少有研究关注干细胞本身对所处的微环境有什么作用。毛囊是皮肤的重要附属器官之一,对我们的日常生活有很大影响。毛囊的周期性再生使得我们体表保持毛发覆盖,平常也存在许多由毛囊引起的皮肤病。在毛囊中,毛囊干细胞和黑色素干细胞位于一个共有的微环境中,他们协同负责了毛发的再生和着色。毛囊干细胞前体细胞和毛囊干细胞始终表达Notch信号途径协同因子RBP-J,但却处于没有激活Notch信号的状态。将毛囊干细胞前体细胞或毛囊干细胞中的RBP-J敲除后,毛囊干细胞能够正常形成,也能被正常激活进入毛囊周期。相比于短期内不受影响的毛囊干细胞,位于同一微环境中的野生型黑色素干细胞却在毛囊进入生长周期时原位异常分化了。通过对RBP-J敲除的毛囊干细胞进行基因表达谱分析,我们发现在RBP-J条件性敲除后,毛囊干细胞中与视黄酸代谢途径有关的基因上调了。我们还发现视黄酸合成酶的抑制剂能够阻止黑色素细胞在微环境中提早分化。机制上,毛囊干细胞中过度生成的视黄酸分泌到了微环境中,小分子视黄酸自由扩散进入黑色素干细胞使得黑色素干细胞增强了 c-Kit受体的翻译,C-kit转录水平没有受到明显影响。c-Kit是影响黑色素细胞增殖分化的重要因子。虽然微环境中c-Kit配体SCF的水平没有明显变化,但是黑色素细胞表面c-Kit受体增加后,黑色素干细胞能够更多地感受到活化性的配体SCF,从而导致还未迁移出微环境就提早分化。我们通过c-Kit下游MEK信号途径的抑制剂确定了 c-Kit信号途径确实引起了黑色素干细胞在微环境中的分化。我们还通过同时在毛囊干细胞中敲除RBP-J和配体SCF的拯救实验确定了引起黑色素干细胞异常分化的SCF来源于毛囊干细胞。我们的研究揭示了干细胞在维持自己所在微环境的抗分化状态中起着重要作用,并且解释了 RBP-J敲除的毛囊干细胞是如何改变了微环境,使得共存其中的黑色素干细胞对正常存在于微环境中的活化信号配体SCF过度响应,导致无法在微环境中维持自己的未分化状态。