侵袭性曲霉病的流行病学、危险因素和药物敏感性的相关研究

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目的(1)探讨安徽省某三级教学医院2019年1月至2021年4月期间所有住院患者患有侵袭性曲霉菌感染的菌株分布、临床特征、药物敏感性以及感染相关的风险因素,供临床诊疗参考;(2)对唑类耐药的曲霉菌进行Cyp51A基因测序,探究其唑类耐药的分子机制。材料和方法(1)收集2019年1月至2021年4月期间疑似曲霉菌感染患者标本,通过实验室真菌培养、MALDI-TOF MS全自动生物质谱鉴定系统并联合ITS测序方法,最终从155例病人标本获得155株曲霉菌,并使用Sensititre Yeast One(SYO)试剂盒开展真菌药物敏感性试验。同时,根据IA与IC在易感人群中的发病率以及IA的病例数,运用PASS.2021软件中的Two independent Proportions进行计算,筛选出90例感染侵袭性念珠菌(IC)的病例作为真菌感染对照组,结合IA和IC患者相应临床资料,深入分析IA以及IC的流行病学特征及危险因素。(2)对3株唑类耐药的曲霉菌进行Cyp51A基因(启动区及编码区)测序,与标准菌株序列(Genebank序列号AF338659)进行比较,分析其耐药突变位点。结果本研究收集的155例侵袭性曲霉菌(IA)病例中,烟曲霉是侵袭性真菌感染最常见致病菌(56.77%),其次是黄曲霉(20.00%)和黑曲霉(15.48%)。标本多来源于呼吸内科住院病人深部呼吸道,且男性病人居多。与对照组侵袭性念珠菌(IC)相比,单因素分析,IA的危险因素有转院史、ICU入住史、机械通气、静脉导管,15天内手术史、尿导管、CRRT(连续肾脏替代疗法)、实体器官/干细胞移植、抗真菌预防史。有院转运史(P=0.008,OR=2.951)、静脉置管(P=0.026,OR=3.143)、抗真菌预防史(P=<0.001,OR=6.33)是IA感染的独立危险因素。唑类和棘白菌素对曲霉菌属具有较高的体外活性。多种抗真菌药物的相关性分析表明,艾莎康唑和伏立康唑之间存在明显的MIC相关性(Pearson相关系数=0.81,P<0.0001)。该地区的曲霉菌属唑类耐药率高达5.79%,烟曲霉的唑类耐药率为4.11%,值得注意的是,唑类耐药的烟曲霉Cyp51A基因测序发现的三处突变(TR46/Y121F/T289A)。结论烟曲霉和黄曲霉是该地区侵入性曲霉感染的主要病原体。转院史、静脉置管和抗真菌预防史是IA的独立危险因素。除固有耐药外,多烯类、棘白菌素类及唑类药物对曲霉菌皆呈现良好体外抑菌活性。此外,据我们所知,这里发现的具有TR46/Y121F/T289A突变的临床分离的耐唑类烟曲霉菌在中国地区很少报道。
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