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背景和目的:肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类以肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary smooth muscle cells,PASMCs)异常增殖、迁移及肺血管重构为特征的恶性进展性疾病。尽管各种优化靶向性药物治疗方案已逐步应用于临床,肺动脉高压患者的五年生存率仍较低,其主要的问题在于肺血管靶向性扩张剂难以改善中、晚期PAH患者肺小动脉重构和血管丛状改变所引起的肺动脉阻力(Pulmonary vascular resistance,PVR)进行性上升。因此,进一步探究抑制肺小动脉平滑肌异常增殖及肺动脉重塑的药物对于提高PAH患者的预后具有重要意义。双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)作为一种青蒿素衍生物,已在临床工作中广泛应用于疟疾的治疗。最新研究表明DHA能促进肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤新生血管形成,具有重要的抗肿瘤作用,而尚无研究验证其是否能应用于PAH的治疗。本研究分别从动物和细胞层面探讨DHA对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的PAH大鼠模型及血小板衍生生长因子(Platelet-derived Growth Factor,PDGF)刺激的PASMCs增殖模型的抑制作用及其可能的分子机制,以期能应用于临床PAH患者的治疗。方法:随机将70只雄性SD大鼠分为5组:单纯对照组(CTR组,12只),药物对照组(DHA组,12只)、PAH模型组(MCT组,18只),50mg/kg DHA治疗组(MCT+50DHA组,14只)和100mg/kg DHA治疗组(MCT+100DHA组,14只)。通过超声心动图技术评估大鼠心功能及结构变化;通过心导管术检测各组大鼠平均肺动脉压(m PAP)及右心室收缩压(RVSP);并于左颈动脉插管检测系统血压(m SAP)。检测结束后,处死大鼠并留取肺组织行H&E染色及免疫组化检测,留取心脏组织评估右心指数,同时留取血浆样本行心肝肾毒性检测。采用组织块贴壁法培养大鼠原代PASMCs。分为对照组(Control组)、PDGF组(20ng/ml)和PDGF+DHA组(5μM,10μM,20μM和40μM)进行干预。采用CCK-8及Brd U检测PASMCs的活性及增殖情况;应用划痕实验检测PASMCs的迁移情况;采用Western blotting技术检测PASMCs中PCNA蛋白表达水平及Wnt/β-catenin细胞传导通路中关键蛋白表达水平的变化。结果:与单独给予MCT相比,给予DHA50mg/kg或100 mg/kg连续治疗21天后大鼠平均肺动脉压(P<0.01),右心室横径(P<0.01)和血管壁肌层厚度(P<0.01)显著降低,而三尖瓣环平面收缩位移(P<0.05)显著提升,表明DHA可有效缓解由MCT诱导的肺高压大鼠肺血管重构,延缓PAH的进程。体外研究显示,DHA有效抑制了由PDGF刺激引起的细胞增殖与迁移,提高了GSK-3β及Axin2的蛋白表达水平,同时也可阻断PDGF对β-catenin和PCNA表达上调的作用。结论:DHA可抑制MCT诱导肺高压大鼠的肺小动脉重构,改善心功能,从而缓解PAH的进展。其潜在作用机制可能是DHA通过调控Wnt/β-catenin细胞信号通路,加速降解关键蛋白β-catenin,并最终延缓PASMCs的异常增殖与迁移。