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众所周知，当外界病原体入侵生物体时，会引发强烈的免疫反应。这种免疫反应是生物体抵御病原体入侵的主要手段，它主要分为天然免疫反应与适应性免疫反应两大类。其中天然免疫反应是生物体抵御病原微生物感染的第一道防线，也是激活适应性免疫反应的先决条件。 通过近几十年的科学研究，人们对天然免疫信号通路有了初步了解，但是对于其中各个信号通路传递的详细过程及它们之间的联系尚不明确，尤其是对DNA病毒所激活的经典信号通路知之甚少。在这一领域还有很多有趣的问题值得去探索。为了能更好地认识和了解抗病毒天然免疫信号通路的调控机制，五年来我的主要工作便是采用高通量的筛选方法去寻找参与抗病毒天然免疫信号通路的新分子。 首先以MAVS为切入点对RNA病毒诱导的天然免疫信号通路进行了相关研究。通过酵母双杂交筛选实验，我发现了一个在MAVS介导的抗RNA病毒天然免疫反应中起负调控作用的分子PCBP2。在RNA病毒引起的天然免疫反应后期，PCBP2作为一个支架蛋白将泛素连接酶AIP4招募到了MAVS上，随后催化MAVS发生K48位的泛素化，从而促使MAVS通过蛋白酶体途径降解。通过这一过程，PCBP2对天然免疫反应起到了很好的负调控作用，使机体免受过度免疫反应所带来的损害。同时，这部分研究也解释了AIP4基因缺失造成多种免疫缺陷疾病的分子机制，为治愈相关的疾病提供了新的思路。 其次以ERIS为切入点对DNA病毒诱导的天然免疫信号通路进行了相关研究。ERIS是一个在DNA病毒诱发的天然免疫反应中起重要作用的接头蛋白，为了更好的研究DNA病毒相关的天然免疫反应，我以ERIS为靶点，通过酵母双杂交的实验方法，首次发现细胞存在一条由ERIS-TBK1-STAT6介导的新型抗病毒天然免疫信号通路。尽管STAT6并不参与Ⅰ型干扰素的调控，但是通过与ERIS等分子的相互作用，STAT6可以上调一系列趋化因子的产生，使免疫细胞向病毒感染部位迅速聚集，从而增强整个机体抗病毒的能力。这部分研究工作也首次揭示了STAT6在天然免疫中的重要作用，同时也使人们更深刻的认识到了天然免疫和适应性免疫之间存在着紧密的联系。