目的自身免疫性疾病和器官移植可以导致病人自身免疫的过度反应,因而给患者带来了极大的痛苦。免疫抑制药物能抑制与免疫反应相关细胞（T细胞和B细胞等免疫细胞）的增殖和功能发挥,是对机体的非正常免疫反应产生负向调节作用的一类药物。土槿乙酸是从土槿皮提取得到的活性成分,其基本分子结构是少见的薁类结构,并同时有内酯环、共轭双烯酸侧链和含脂键侧链的结构,有抗真菌、抗生育、抗血管生成、抗肿瘤等药理活性。在前期工作中,本课题组首次发现了土槿乙酸具有较好的免疫抑制活性,并合成了多种系列具有较好免疫抑制活性的土槿乙酸衍生物。在前期实验成果的基础上,对土槿乙酸分子进行结构修饰和优化,以期得到活性好、毒性小的分子结构。同时,基于土槿乙酸结构特征,探索对与土槿乙酸结构类似且具有一定免疫抑制活性的吲哚母核类似物。内容参考里宾斯基五原则、类似合成和药物拼合原理,以土槿乙酸为原料合成了两个系列,共15个化合物,以5-醛基吲哚、5-羧基吲哚为原料,分别对1、3、5位进行结构改造合成了多个系列共26个化合物。土槿乙酸主要来源于金钱松的根皮,而金钱松生长缓慢,剥离其根皮会致使金钱松的死亡,所以导致了土槿乙酸价格的昂贵;虽然有文献报道了土槿乙酸全合成路线,但其步骤繁多、收率低,成本依然比较高,仅具有研究意义,可行性不强。因此,以土槿乙酸的骨架结构为模板,选择与其有一定结构相似性的吲哚为母核,对其进行结构修饰,希望得到新的具有免疫抑制活性的先导化合物。所合成的目标化合物均通过¹H-NMR、HR-ESI-MS、¹³C-NMR进行结构确认,并通过MTT法评价了目标化合物对小鼠T、B淋巴细胞的抑制生长活性和对小鼠脾细胞毒性进行体外细胞。方法1.以土槿乙酸为原料,通过缩合胺化反应与伯胺结合得到酰胺类的目标化合物。2.以土槿乙酸为原料,经酰氯法得到活泼的中间体酰氯,再用三叔丁氧基氢化锂铝还原酰氯后,得到土槿乙醛,与相应的伯胺经还原胺化反应后得到亚胺还原产物。3.以5-醛基吲哚、5-羧基吲哚为原料,分别通过N-烷基化、克脑文格尔反应、维尔斯迈尔-哈克反应、醛胺缩合等反应得到多系列的吲哚类衍生物。4.采用MTT法检测所得的目标化合物分别对小鼠T、B淋巴细胞的增殖抑制作用及对小鼠正常脾淋巴细胞的毒性。结果1.共合成了四个系列,41个未见文献报道的目标化合物,共四个系列。第一系列:土槿乙酸衍生物;第二系列:土槿乙醛衍生物;第三个系列:吲哚1、3位改造衍生物;第四系列:吲哚1、3、5位改造衍生物。所得目标化合物的结构均经过¹H-NMR、HR-ESI-MS、¹³C-NMR进行确认。反应过程中均经TLC检测反应,经柱色谱等方法分离纯化,提高了产物的纯度。结论1.在土槿乙酸18位引入邻溴苯胺得到的化合物A7对T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖抑制活性均优于土槿乙酸,且毒性较低。2.苯胺类土槿乙酸衍生物对T淋巴细胞增殖抑制活性要优于苄胺类衍生物。3.在土槿乙酸与土槿乙醛的18位引入邻位溴取代的苯胺基团对T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖抑制活性,均优于对位、间位溴取代苯胺。4.合成的大部分吲哚衍生物不具有免疫抑制活性,但同时也发现了D3等有一定免疫抑制活性的先导化合物。