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急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是造血干/祖细胞起源的一组异质性克隆性肿瘤,目前临床上对AML病人的标准联合化疗方案存在诸多问题。热休克蛋白(Hsp)90在AML中高表达,在细胞内起到维护癌蛋白稳定的作用,使细胞最终恶性转化为白血病细胞。研究表明Hsp90可作为靶向治疗AML的良好靶点。本项目研究新型Hsp90抑制剂SNX-2112抗人急性骨髓系白血病(AML)细胞的活性。首先,采用CCK8检测SNX-2112对两株AML细胞株增殖的影响;然后通过流式细胞术和western blot检测SNX-2112对AML细胞的细胞周期和凋亡影响;并且通过流式细胞术检测分化相关表面标记物CD11b的表达,western blot和qRT-PCR,软琼脂克隆形成以及瑞氏-吉姆萨染色等方法用于探究SNX-2112对两株细胞分化的影响;最后采用western blot和激光共聚焦来初步的分析和观察SNX-2112作用于AML细胞的作用机制。结果表明,SNX-2112能够显著的抑制AML细胞的增殖,且效果要较经典的Hsp90抑制剂-17-AAG显著,对人正常细胞的细胞毒性较小;SNX-2112能诱导AML细胞的G2/M期阻滞,且下调周期蛋白A的表达,同时SNX-2112能诱导AML细胞发生凋亡,引起凋亡相关蛋白caspase3等的激活;此外SNX-2112可诱导AML细胞的分化,抑制原癌基因C-Myc的表达,并上调分化相关转录因子PU.1、C/EBPα的表达;机制研究表明,SNX-2112抑制了Hsp90的客户蛋白IKK、Akt的表达,并抑制相关下游信号通路的激活。结论:本研究表明了SNX-2112体外诱导AML周期阻滞、凋亡以及分化,具有抗急性髓性白血病的潜在效果,其作用机制可能是通过抑制PI3K/NF-κB信号通路的激活,下调c-Myc的表达,激活分化相关转录因子的表达。本研究为SNX-2112治疗急性髓性白血病奠定了研究基础,为SNX-2112的临床前应用提供理论研究。