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我国食管癌发病率居世界首位,又是食管癌死亡率最高的国家；其中95%为鳞癌,与欧美国家70%左右为腺癌有明显差异。我国食管鳞癌在城市位于恶性肿瘤发病第4位,死亡第5位；在农村发病和死亡率均为第4位,是危害我国人民健康的主要恶性肿瘤之一。目前,食管鳞癌的治疗以手术和放疗为主,尚缺少有效的化疗药物,急需研究开发新的对食管鳞癌有效的治疗药物。染色质的重构是细胞表型调节的重要机制,在包括食管癌在内的恶性肿瘤的发生发展中发挥重要的作用。组蛋白乙酰化修饰是染色质重构的重要方式之一,组蛋白赖氨酸的乙酰化使染色质结构打开,呈转录激活状态。BET (Bromodomain and extra terminal domain)蛋白家族,是一类含有Bromodomain结构域的分子,是与乙酰化赖氨酸结合的活性区域。BET蛋白通过与乙酰化赖氨酸结合,招募其他转录因子,并组装成转录复合物,激活下游靶基因的转录。JQ1是一种新的BET小分子抑制剂,能够竞争性结合其活性结合区,使转录复合物从染色质区解离,从而抑制其下游分子的转录。研究已发现JQ1对血液系统肿瘤及胰腺癌、卵巢癌有明显的抑制活性。本论文研究了JQ1对食管鳞癌细胞的抑制活性,并初步探讨了其分子机制。我们用不同浓度的JQ1处理了不同的食管鳞癌细胞,在不同的时间点用CCK8检测了细胞的活性,绘制细胞增殖曲线。利用流式细胞分析了JQ1处理细胞的细胞周期分布。利用real time PCR和Western Blot检测了JQ1处理细胞后c-Myc和p21的表达水平。我们首先用20μM的JQ1处理了7株食管鳞癌细胞120h进行了敏感性初筛,发现JQ1能够显著抑制食管鳞癌细胞的增殖,对不同的细胞系表现出不同的抑制活性。随后分别用0.1μM、0.5μM、1μM、2μM、5μM、10μM口20μM的JQ1处理了食管鳞癌细胞系KYSE-30、KYSE-70、KYSE-140、KYSE-150、KYSE-410、KYSE-450和KYSE-510,分别在处理0h、24h、48h、72h、96h和120h检测了细胞活性,增殖曲线表明不同浓度的JQ1对不同的食管鳞癌细胞系具有不同的抑制活性,除了KYSE-140细胞对JQ1敏感性较差以外,其他6株食管鳞癌细胞系对JQ1都具有较高的敏感性。我们进一步分析了JQ1对食管鳞癌细胞增殖抑制活性的剂量效应关系,结果表明,JQ1对KYSE-30、KYSE-70、KYSE-150和KYSE-510的增殖抑制活性具有明显的剂量效应关系；JQ1对KYSE-410和KYSE-450的抑制活性的剂量效应关系并不明显,但JQ1在较低的0.1μM浓度时就有较高的抑制活性,72h抑制率就达到28.67%,对KYSE-450的抑制率达到29.07%。我们进一步分析了JQ1对不同食管鳞癌细胞系增殖抑制活性的IC50值,结果表明JQ1对食管鳞癌细胞增殖抑制的IC50值范围为0.19μM-9.95μM,其中KYSE-410和KYSE-450的IC50值最低,分别为0.92μM和0.19μM。进一步机制研究发现,JQ1处理食管鳞癌细胞后G1期细胞比例明显增高,说明JQ1通过引起食管鳞癌细胞G0/G1期阻滞来发挥其增殖抑制活性。下游蛋白表达分析表明,JQ1抑制了食管鳞癌细胞c-Myc的转录和表达,进而使p21的转录和表达增加,发挥其细胞周期阻滞和增殖抑制活性。综述所述,本论文的研究结果发现新的BET蛋白小分子抑制剂JQ1通过抑制c-Myc和p21的表达诱导了细胞周期G0/G1期阻滞,发挥了其对食管鳞癌细胞的增殖的抑制活性,并具有明显的剂量效应关系。BET蛋白小分子抑制剂JQ1是潜在的食管鳞癌新的治疗药物。