【摘 要】
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背景与目的双相（情感）障碍（Bipolar Disorder,BD）是一种危害性极大的重性精神障碍,有极高的致残性和遗传度。双相障碍的两种主要亚型:其中双相I型（BD-I）以躁狂发作时相为特点,双相II型（BD-II）以轻躁狂发作与重度抑郁发作为主要特点。BD-I与BD-II在临床特点上有很多不同之处,在治疗方案和选药上也有很多不同。而双相障碍的发病机制仍未明,目前已确定双相障碍是一种多因子复杂遗
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背景与目的双相（情感）障碍（Bipolar Disorder,BD）是一种危害性极大的重性精神障碍,有极高的致残性和遗传度。双相障碍的两种主要亚型:其中双相I型（BD-I）以躁狂发作时相为特点,双相II型（BD-II）以轻躁狂发作与重度抑郁发作为主要特点。BD-I与BD-II在临床特点上有很多不同之处,在治疗方案和选药上也有很多不同。而双相障碍的发病机制仍未明,目前已确定双相障碍是一种多因子复杂遗传病,由多种微效基因和环境因素共同作用所致。全外显子组测序（Whole Exome Sequencing,WES）选择外显子组,即基因组中的蛋白质编码区域进行测序,是多因子复杂遗传疾病的家系研究中有力又经济的手段。本研究选择了一个同时存在BD-I亚型与BD-II亚型的双相情感障碍高发家系样本,采用WES技术,进行生物信息学分析,寻找该高发家系内双相障碍可能的易感基因位点,旨在研究中国南方汉族潮汕人群双相障碍高发家庭可能的遗传学基础。方法本研究选取了一个来自中国南方的同时含有BD-I、BD-II两种亚型的双相情感障碍高发家系样本共3代17人,对该家系8名成员样本（5例双相情感障碍患者其中2名双相I型与3名双相II型、3例健康对照）进行了全基因外显子组捕获测序（WES）与生物信息学分析,筛选双相障碍候选变异,分析侧重于选取:（1）由受影响的成员共享,但不存在于未受影响的成员中的变异,以及（2）罕见的、破坏性的变异。并应用生物信息学方法对候选基因进行功能注释与通路分析,探讨其可能的生物学功能。结果1.临床病历资料该家系中父亲为一老年起病的BD-II患者,其5名子女中有4名子女先后发病,两名BD-I患者发病年龄早,其中II-2为该家系先证者,两人发病年龄及病程特点呈现高度相似;另两名患病子女为BD-II患者,发病年龄及病程特点亦相似。2.WES筛选了三个候选基因:MYH10、NTN1、RILP。三者均有一罕见且可能具有破坏性的SNP:rs757792325（NTN1）、rs199804622（MYH10）、rs149278711（RILP）由患病家庭成员共享,且未存在于受影响的成员中。此外,三个SNP均位于chr17p13区域,并且彼此处于连锁不平衡状态（R~2＞0.7）。3.将WES全部候选基因通过GO通路富集分析,得到其可能参与的过程如下:1.分子功能通路:肌动蛋白结合通路、肌动蛋白丝结合通路、细胞骨架蛋白结合通路。2.生物学途径:底物依赖的细胞移动、细胞延伸。3.细胞组件通路:肌动蛋白细胞骨架、细胞骨架、细胞突起（如轴突）。KEGG通路基因富集分析得到其可能参与的过程如下:核苷酸切除修复、赖氨酸降解、苯丙胺成瘾通路。结论本研究筛选出该家系中三个可疑与双相障碍有关的基因:MYH10、NTN1、RILP,三个候选基因皆在脑组织中高表达,并在神经系统中参与重要生物过程,其中NTN1在发育过程中参与轴突引导和细胞迁移,并且有促血管生成和抗炎功能,MYH10编码NM IIB,影响突触功能与可塑性,RILP控制神经元自噬体的生物发生。另外,三个候选基因都位于chr17 p13区域,相互之间存在连锁不平衡,这意味着该区域附近的其他未知SNP也可能与该家族双相障碍的发病有关。
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