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研究背景:Lynch综合征(LS)是由于MMR基因(主要包括MLHl,MSH2,MSH6,PMS2)和EPCAM基因胚系突变导致的结直肠癌及其相关恶性肿瘤。该病呈常染色体显性遗传,分子检测呈微卫星不稳定(MSI)和/或错配修复蛋白(MMR)缺失。由于缺乏典型的临床特征如腺瘤性息肉等,又称为遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)。在MMR缺陷的结直肠癌患者中,约有50%患者未检测出MLH1启动子甲基化和/或MMR及EPCAM基因的致病性种系突变,统称为“类Lynch综合征”(LLS)。尽管LS占所有结直肠癌患者的比例很小,但患者和家属终生罹患癌症的风险更高,发病年龄更早,癌变速度更快。因此对这类患者制定筛查和干预措施至关重要。目前筛查LS和LLS的方法包括家族史、微卫星检测、免疫组化检测和高通量测序等,但目前尚未有诊断LS的最佳方法。LLS患者具有肿瘤遗传易感性,但是其发病机制尚不明确。迄今为止,关于LLS患者的治疗、筛查策略尚无共识。目前中国尚未有关于LLS的相关报道。因此加强MSI和/或dMMR结直肠癌患者的家族遗传标本收集,进行LS和LLS的分子筛查与临床病理信息的收集具有重要意义。目的:本研究对纳入的结直肠癌患者的肿瘤组织和癌旁组织行免疫组化、微卫星不稳定检测、BRAF V600E检测、MLH1启动子甲基化检测和高通量测序,分析LS和LLS患者的发病率和临床病理分子特征。方法:回顾性分析2014-2018江苏省中医院行根治手术治疗的结直肠癌患者。查阅病历,并记录相关的临床病理信息,包括诊断年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、大体形态、分化程度、组织学类型、浸润深度、脉管神经侵犯、癌结节、淋巴结和TNM分期。对所有纳入的结直肠癌患者行MMR蛋白免疫组化检测、微卫星不稳定检测及BRAF V600E检测。对诊断为dMMR和/或MSI的结直肠癌患者行高通量测序,结果提示无MMR基因及EPCAM基因突变的患者行MLH1启动子甲基化检测。组间比较采用Fisher确切概率法、卡方检验、Mann-Whitney 检验及 Kruskal-Wallis 检验。结果:本研究共纳入诊断为结直肠癌患者404例。其中,在免疫组化分析中,35例(8.7%)患者诊断为MMR蛋白缺失。在微卫星状态检测中,MSI-H,MSS分别见于28例(6.9%)和376(93.1%)例患者。在BRAF V600E检测中,13例(3.2%)患者检测到BRAF V600E突变。本研究中共7名患者(7/42,16.7%)被诊断为Lynch综合征,占本研究的1.7%(7/404)。其次,通过MLH1启动子甲基化检测,7名患者诊断为MSI/dMMR散发性CRC(SCRC,7/42,16.7%)。最终,28名患者被诊断为类Lynch综合征(28/42,66.7%)。MMR蛋白缺失表达伴MSS的患者中,13例诊断为LLS(92.9%,13/14)。LS平均年龄为44.7(SD11.1)岁,显著低于LLS(60.7±11.6)和SCRC(70.0±14.8)。LS则多发于左半结肠(57.1%,4/7)和右半结肠(42.9%,3/7),而LLS多见于左半结肠(64.3%,18/28),尤其是在直肠癌中(39.3%,11/28),SCRC肿瘤主要发生在近端结肠(85.7%,6/7)。有50%的LLS患者出现淋巴结转移(14/28N2),明显高于LS和SCRC(28.6%,2/7N1和14.3%,1/7 N1)。结论:本研究表明LS的患病率为1.7%,微卫星检测均呈MSI-H。本研究发现66.7%的MSI/dMMR患者为LLS,显著高于欧美国家的报道。需要进一步的研究以了解LLS的病因及分子机制。