【摘 要】
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细胞程序性坏死是一种可受调节的细胞坏死方式,由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）,RIPK3和MLKL来调控。研究表明,细胞程序性坏死与多种人类疾病相关,如炎症性疾病,神经退行性疾病和癌症的发生转移。靶向抑制RIPK1和RIPK3具有治疗细胞程序性坏死相关疾病的潜力。本篇论文分为两个部分:第一个部分为双环吡啶类RIPK1小分子抑制剂的设计、合成及活性研究;第二个部分为喹啉类RIPK3小分子抑制剂
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细胞程序性坏死是一种可受调节的细胞坏死方式,由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）,RIPK3和MLKL来调控。研究表明,细胞程序性坏死与多种人类疾病相关,如炎症性疾病,神经退行性疾病和癌症的发生转移。靶向抑制RIPK1和RIPK3具有治疗细胞程序性坏死相关疾病的潜力。本篇论文分为两个部分:第一个部分为双环吡啶类RIPK1小分子抑制剂的设计、合成及活性研究;第二个部分为喹啉类RIPK3小分子抑制剂的设计、合成及活性研究。第一个部分:我们对课题组内前期筛选出的RIPK1抑制剂PK6进行结构优化,合成了 22个具有新型分子结构的化合物。与RIPK1抑制剂GSK2982772（HT-29 cell EC50=3.1±1.1 nM,L929 cell EC50=1520 nM）相比,化合物 A13（HT-29 cell EC50=4.8±0.1 nM,L929 cell EC50=1.9±0.7 nM）具有良好抑制细胞程序性坏死的活性并且没有明显的种属差异性。化合物A13与RIPK1表现出有效的结合,其Kd值为17 nM。此外,化合物A13具有良好的肝微粒体代谢稳定性（HLM:Clint=6.2 mL/min/kg,t1/2=280.9 min;RLM:Clint=27.5 mL/min/kg,t1/2=90.2 min;MLM:Clint=32.6 mL/min/kg,t1/2=167.6 min）。化合物 A13 在 10μM 浓度下,除了中度抑制 CYP2C19之外（64.1%）,对其他四种主要的CYP同工酶3A4、1A2、2D6和2C9抑制较低（分别为3.5%、1.9%、8.4%和37.4%）并且对hERG钾离子通道抑制程度低（IC50＞30μM）,这表明化合物A13具有良好的体外安全性。因此,化合物A13值得继续进行体内药代动力学和药效学方面的深入研究。第二个部分:在RIPK3抑制剂GSK872的结构基础上,我们采用环化和生物电子等排策略,设计并合成了 20个化合物。我们发现化合物B4相较于GSK872（HT-29 cell EC50=1.51±0.14 μM）,更有效的抑制由TNFα诱导的细胞程序性坏死（HT-29 cell EC50=0.062±0.1 μM）。化合物B4还可以抑制由Toll样受体和病毒感染介导的细胞程序性坏死。化合物B4会阻断RIPK3和MLKL的活化,但是不会抑制RIPK1激酶活性。体外安全性评价显示,化合物B4对主要的CYP同工酶3A4、1A2、2D6、2C9和2C19的抑制程度极低,对hERG钾离子通道抑制程度较低（IC50＞10 μM）,表现出良好的体外安全性。在小鼠体内药代动力学性质的考察中,化合物B4表现出较高的口服暴露量（8220 h ng/mL）和较高的生物利用度（166%）。化合物B4（ip,5 mg/Kg）对TNF-α诱导的小鼠全身性炎症反应综合征具有有效的保护作用。化合物B4是有效的RIPK3激酶抑制剂并且具有治疗程序性坏死相关疾病的潜力。
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