研究背景:胆管癌是一组侵袭性强,异质性高的恶性肿瘤。大部分患者诊断时已处于晚期,淋巴结转移是其预后的独立危险因素。当前胆管癌的靶向及免疫治疗取得长足进展,但依然面临着靶向治疗获益人群有限,免疫单药治疗有效率低等诸多问题。本部分研究分析有无淋巴结转移的肝内胆管细胞癌的基因组特征,尝试寻找潜在影响淋巴结转移的靶点基因及相关信号通路,同时分析胆管癌免疫微环境的特点探索其内表达异常的基因及其与浸润的免疫细胞的关系。主要方法:研究选取54例肝内胆管细胞癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）患者的癌组织及其血液样本,其中23患者有淋巴结转移,31例无淋巴结转移。随后对所有样本进行了全外显子组测序,分析淋巴结转移状态不同的两组样本在整体突变分布,拷贝数变异,高频驱动基因,单核苷酸多态性以及突变特征频谱的差异情况,最后对有无淋巴结转移的胆管癌差异突变基因进行了位点及通路富集分析。同时,研究调取TCGA数据库36例胆管癌（TCGA-CHOL）的基因表达谱数据及临床数据,通过单样本基因集富集分析探索肿瘤内免疫细胞的浸润情况以及通过ESTIMATE分析其肿瘤免疫浸润与胆管癌患者生存的关系。研究结果:整体突变水平上,有淋巴结转移的ICC相比于无淋巴结转移的ICC在体细胞突变,插入缺失以及拷贝数变异上呈现递增趋势但差异无显著性意义,这潜在提示尽管早期ICC没有出现淋巴结转移但其在基因组层面已有淋巴结转移趋势可能。在对所有样本的突变特征谱（Mutational Signature）进行比对后,我们发现研究定义的Signature D与COSMIC数据库已知的Signature 3高度相似（Cosine similarity=0.827）,同时淋巴结转移的样本相对贡献显著突出（P=0.025）,提示淋巴结转移的ICC对铂类药物敏感度更高。在两个组别中共鉴定出26个具有统计学意义的差异突变基因,其中以ARHGEF7和ARID1A突变最为显著（ARHGEF7:P=0.035,ARID1A:P=0.037）。利用TCGA-CHOL数据,在胆管癌免疫细胞浸润上,我们鉴定出一些差异富集的免疫细胞,同时表明免疫评分高的胆管癌患者生存显著获益,而早期胆管癌相比于晚期胆管癌免疫细胞富集更为丰富。最后结合生存分析以及免疫细胞浸润发现基因GPR65、KCNA3、XCL2、CHST2、FAM105A在免疫评分高的胆管癌中表达升高,患者生存也更好。研究结论:有淋巴结转移的肝内胆管癌相比于无淋巴结转移的在整体突变上无显著差异,但呈现递增趋势。淋巴结转移的肝内胆管细胞癌可能对铂类化疗更加敏感,基因ARHGEF7以及ARID1A潜在影响淋巴结的转移。胆管癌整体的免疫微环境呈现紊乱状态,而免疫细胞浸润丰富的胆管癌患者生存获益明显。研究背景:基于PD-1/L1抑制剂的免疫治疗目前在胆管癌中已广泛开展。然而免疫抑制剂单药治疗有效率参差不齐,以PD-1/L1抑制剂为基础的免疫联合治疗受到越来越多的关注。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗潜在发挥协同抗肿瘤作用,在多癌肿中取得满意疗效。本研究的目的是评价阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期胆管癌患者的安全性和有效性。主要方法:该项开放标签、单臂、单中心的前瞻性临床研究在北京协和医院进行,所有患者口服阿帕替尼250mg/每天,卡瑞利珠单抗200mg/3周,直至疾病进展或出现不可耐受的药物不良反应。根据实体瘤评价标准（RECIST 1.1）评估治疗疗效。根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE 4.0）对不良事件进行评估描述。同时对与免疫检查点抑制剂治疗密切相关的生物标志物及基线临床特征进行相关性分析。研究结果:从2018/12/1日至2020/8/1日,研究共持续性入组患者22例。在可进行疗效评价的21例患者中,没有患者获得完全缓解（CR）,4例（19%）部分缓解（PR）,11例（52.3%）患者疾病稳定（SD）,治疗客观缓解率（ORR）为19%（95%CI,6.2-42.5）,疾病控制率（DCR）为71.4%（95%CI,50-86.1）,患者中位无进展生存期（mPFS）为4.4个月（95%CI,2.4-6.3）,中位总生存期（mOS）为13.1个月（95%CI,8.1-18.2）。所有患者均经历了治疗相关的不良反应,前三位与药物相关的不良反应是乏力（15,68.2%）、食欲减退（10例,45.5%）和高血压（7,31.8%）。其中14例患者（63.6%）发生了 3-4级的不良反应,前三位为高血压（3,13.6%）、血红素升高（3,13.6%）、血小板减少（3,13.6%）。没有观察到与治疗相关的死亡。研究结论:该研究首次报道了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期胆管癌患者的疗效和安全性。结果初步表明该方案治疗效果良好,毒副反应总体可控。临床试验编号（NCT04642664）。研究背景:胆管癌恶性程度高,预后差,在治疗选择上十分匮乏,迫切需要新的治疗探索。基于基因检测的单靶点药物在胆管癌获得优异疗效,而多靶点药物研究相对不多。仑伐替尼是以血管内皮生长因子受体VEGFR1-3,成纤维细胞生长因子受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体PDGFR-α等为靶点的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。目前在肝癌,甲状腺癌等多个癌种中显示出良好的抗肿瘤疗效。本研究旨在探索仑伐替尼单药在晚期胆管癌二线及以上治疗的疗效与安全性,以期探索给患者带来更好获益的治疗方式。主要方法:本研究是一项开放标签、单臂、单中心的前瞻性临床研究,旨在评估仑伐替尼单药作为二线及以上治疗方案在晚期胆管癌患者中的疗效与安全性。所有患者根据体重情况口服仑伐替尼8mg或12mg/每天,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。根据实体瘤评价标准（RECIST 1.1）评价治疗疗效。根据不良事件通用标准（CTCAE 4.0）对不良事件进行评估。研究同时观察治疗期间肿瘤标记物糖类抗原19-9（CA19-9）的变化及基因组特征用于预测疗效。研究结果:本研究纳入晚期胆管癌患者46例,排除缺乏完整的评效数据的5例患者,41例患者进行了疗效评价。患者总体客观缓解率（ORR）为12.2%[95%CI,1.7-22.7],疾病控制率（DCR）为78.0%[95%CI,64.8-91.3],中位无进展生存期（mPFS）为3.8个月[95%CI:1.3-6.3],患者中位总生存期（mOS）为11.4个月[95%CI:6.6-16.2]。84.8%（39/46）的患者治疗期间发生了药物相关的不良反应事件,前三位不良反应包括疲乏（19/46）、高血压（18/46）、食欲减退（12/46）。其中3-4级不良反应发生率为17.4%（8/46）,主要包括高血压（2/46）、腹泻（2/46）、蛋白尿（2/46）。以治疗前后CA19-9变化预测治疗后肿瘤缩小的敏感度和特异度分别为77.7%和73.9%,预测DCR的敏感度只有59.3%,特异度为88.8%。其中的28例患者的基因组特征结果提示肿瘤缩小的患者最常见的基因突变为DNMT3A,TP53,KRAS。研究结论:仑伐替尼单药在晚期胆管癌二线及以上治疗中显示出初步疗效,安全性总体可控。治疗前后血清生物标记物CA19-9的变化与患者的治疗反应有一定关联。结果仍需要更严谨设计的随机对照研究进一步验证。临床试验注册号（NCT04656249）研究背景:当前多项研究已经证实胆管癌患者可以从PD-1/L1为基础的免疫检查点抑制剂治疗中获益。然而总体上胆管癌免疫检查点抑制剂治疗客观缓解率参差不齐,获益人群有限。因此本研究探索潜在能够有效预测胆管癌患者免疫治疗获益的因素,进而为更好的应用免疫检查点抑制剂治疗提供参考依据。主要方法:本研究从课题组开展的两项临床试验（NCT03895970,NCT03892577）中获取84例接受免疫检查点抑制剂治疗的胆管癌患者的血液样品以及相关临床信息。对所有患者血液样本中的白细胞进行基因芯片靶向测序以获取人类白细胞抗原Ⅰ（HLA-Ⅰ）的基因型信息。分析HLA-Ⅰ的趋异进化指数（HED）,HLA-Ⅰ杂合性以及HLA-Ⅰ超型对胆管癌免疫检查点抑制剂治疗的影响。研究结果:在接受免疫检查点抑制剂治疗的胆管癌患者中,HLA-B基因亚型中趋异进化指数高的组别生存获益显著（p<0.05）,而在HLA-A以及HLA-B基因亚型中没有观察到此现象。在HLA-B中完全杂合子的患者中,趋异性进化指数高的患者比低的患者有更好的生存获益（p<0.05）。此外,在肿瘤负荷低评分的患者中,HLA-B亚型中趋异性进化指数高的患者同样有更好的生存获益,而低HED组的患者生存获益较差,这一现象同样存在于TBS评分高的组别中（p<0.05）。此外,存在HLA-A24和HLA-C01等位基因的患者在免疫检查点抑制剂治疗后无进展生存较差。结合这些因素,研究构建了趋异性进化指数结合HLA超型以及肿瘤负荷评分的列线图预测免疫检查点抑制剂治疗胆管癌患者的生存获益情况。研究结论:该研究结果表明HLA-B的趋异性进化结合HLA-Ⅰ超型以及肿瘤负荷评分能够较好的预测胆管癌免疫治疗的生存获益。