【摘 要】
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研究背景和目的IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）是我国最常见的原发性肾小球疾病,20%～40%的IgAN病人在10～20年会逐渐进展至终末期肾脏病（ESRD）,最终需长期肾脏替代治疗。如何早期甄别高进展风险的IgAN病人,对其进行积极干预治疗,延缓其进展至ESRD,是目前临床医生亟待解决的关键问题。传统的临床指标如估算的肾小球滤过率（eGFR）、蛋白尿、高血压在预测IgAN进展
【基金项目】
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国家科技支撑计划项目（2013BAI09B06）；
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研究背景和目的IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）是我国最常见的原发性肾小球疾病,20%～40%的IgAN病人在10～20年会逐渐进展至终末期肾脏病（ESRD）,最终需长期肾脏替代治疗。如何早期甄别高进展风险的IgAN病人,对其进行积极干预治疗,延缓其进展至ESRD,是目前临床医生亟待解决的关键问题。传统的临床指标如估算的肾小球滤过率（eGFR）、蛋白尿、高血压在预测IgAN进展具有一定的滞后性,寻找能够早期预测IgAN进展的生物标志物已迫在眉睫。目前研究已报道的预测IgAN进展的生物标志物有尿肾脏损伤分子-1（uKIM-1）;尿血管紧张素原（uAGT）等,但这些生物标志物预测效能中等,需寻找和发现其它新的生物标志物,以提高预测效能。肾小管间质纤维化是IgAN进展的重要因素,Wnt/β-catenin通路在肾小管间质损伤引起的肾脏纤维化中发挥了非常重要的作用,基质金属蛋白酶-7（MMP-7）是该通路下游的重要靶点,检测动物和人体的尿液MMP-7（uMMP-7）可以很好的反应Wnt/β-catenin信号的活性。因此,我们推断uMMP-7可以作为潜在的预测IgAN进展的新生物标志物。本研究目的是探索uMMP-7能否有效预测IgAN进展,并与已报道的生物标志物（uKIM-1、uAGT）进行比较和组合,寻找更优化的预测IgAN进展的临床+生物标志物联合预测模型。研究方法2012年4月～2017年8月,纳入在南方医院、桂林医学院附属医院、大连医科大学附属第二医院、贵州省人民医院和海口市人民医院住院或门诊收治的eGFR水平在30～120 ml/min/1.73m2的IgAN病人。留取病人基线的尿液标本,酶联免疫吸附法（ELISA）检测uMMP-7,uKIM-1,uAGT,并采用尿肌酐校正,同时收集病人基线的临床病史资料和检测实验室常规指标（血红蛋白、血钾、血钙、血磷、血糖、血白蛋白、血脂、血肌酐、尿酸、24小时尿蛋白等）。终点设置为:（1）eGFR较基线下降>40%;（2）ESRD。采取logistic回归模型建立多因素临床风险模型;Cox 比例风险回归模型分析不同水平（三等分）uMMP-7,uKIM-1,uAGT发生IgAN进展的风险;受试者工作特征（ROC）曲线分析各生物标志物预测IgAN进展的曲线下面积（AUC）;风险再分类法分析各生物标志物改善临床模型风险分层;K aplan-Meier法分析各生物标志物预测IgAN进展的累计发生率。结果研究入选、随访和进行肾脏终点分析共537人,中位随访38个月,出现终点即发生IgAN进展组51人（9.5%）,未进展组486人（90.5%）。发生IgAN进展组病人的 uMMP-7（4.95 vs 2.69ng/mg Cr）、uKIM-1（0.89 vs 0.55ng/mg Cr）、uAGT（74.16 vs 9.16ng/mg Cr）水平明显高于未进展组（P均<0.01）。多因素Cox回归模型结果显示:与低uMMP-7水平组比较,高uMMP-7水平组发生IgAN进展的 HR 是 13.90（95%CI:3.01,64.27,P=0.001）;每升高一个标准差（SD）,lg（uMMP-7）发生 IgAN 进展的 HR 是 3.68（95%CI:1.90,7.12,P=0.000）。多因素临床风险模型预测IgAN进展的AUC是:0.78,uMMP-7预测IgAN进展的AUC是:0.76;与临床模型比较,uMMP-7联合临床模型预测IgAN进展的AUC是:0.84（P<0.01）。风险再分类分析结果显示:与临床模型比较,uMMP-7联合临床模型的 cfNRI:0.48,IDI:0.07（P 均<0.01）。结论尿MMP-7能显著提高临床模型预测IgAN进展的能力,改善临床模型预测IgAN进展的风险分层,可以作为预测IgAN进展的新生物标志物。
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