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目的:成骨能力的下降是酒精性股骨头坏死的重要机制之一。本研究通过多种体内及体外检测方法,探索靶向调节骨髓间充质干细胞中Akt/GSK3β/β-catenin通路的新型小分子药物能否能用于酒精性股骨头坏死的治疗与预防,并深入探讨其分子机制。方法:通过Akt的激动剂SC79,及p53的抑制剂PFTα,在一系列体外实验中,挽救酒精对骨髓间充质干细胞中Akt/GSK3β/β-catenin通路的抑制作用,并且通过多种体内研究方法,探究其是否可挽救酒精造成的骨髓间充质干细胞的成骨分化能力的下降,以及酒精性股骨头坏死的发生。结果:(1)通过Western blot发现酒精对骨髓间充质干细胞的成骨分化抑制作用是通过中Akt/GSK3β/β-catenin通路介导的。(2)酒精可显著抑制Akt-Ser473的磷酸化水平,而对Akt-Thr308位点的磷酸化水平未见显著性改变。(3)酒精可导致骨髓间充质干细胞中p53的激活,从而激活GSK3β,并且降低β-catenin的入核转录,从而导致了骨髓间充质干细胞的成骨分化能力的下降。(4)通过qPCR,Western blot,及茜素红染色,发现Akt的激动剂SC79,及p53的抑制剂PFTα可挽救酒精造成的对Akt/GSK3β/β-catenin通路的抑制作用,以及骨髓间充质干细胞的成骨分化能力。(5)在体内研究中,SC79及PFTα可通过增强成骨能力,缓解和预防酒精性股骨头坏死的发生。结论:(1)酒精可通过激活p53从而抑制GSK-3β/β-catenin信号通路,最终抑制骨髓间充质干细胞的成骨分化能力,导致了酒精性股骨头坏死的发生。PFTα作为新型选择性p53抑制剂,能预防酒精性股骨头坏死的发生。(2)Akt/GSK3β/β-catenin信号通路的中Akt-Ser473位点的磷酸化下调与酒精导致的成骨抑制相关,而Akt的选择性激动剂SC79则能在一定程度上挽救骨髓间充质干细胞的成骨能力,及酒精性股骨头坏死的发生。