【摘 要】
:
背景:妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠期特有的一种肝内疾病,常发生于妊娠中晚期。ICP的发生对母体和胎儿都会产生不良影响,特别是胎儿,严重的会造成胎儿的早产甚至死亡。目前人们对ICP的病因及其发病机制尚不明确,已知遗传、环境和激素等都是该疾病发生的因素。本课题组前期针对马鞍山出生队列进行了孕早期邻苯二甲酸酯(PAEs)暴露与ICP的关联分析,研究发现,孕早期母体PAEs暴露是ICP的新的环境危
论文部分内容阅读
背景:妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠期特有的一种肝内疾病,常发生于妊娠中晚期。ICP的发生对母体和胎儿都会产生不良影响,特别是胎儿,严重的会造成胎儿的早产甚至死亡。目前人们对ICP的病因及其发病机制尚不明确,已知遗传、环境和激素等都是该疾病发生的因素。本课题组前期针对马鞍山出生队列进行了孕早期邻苯二甲酸酯(PAEs)暴露与ICP的关联分析,研究发现,孕早期母体PAEs暴露是ICP的新的环境危险因素,而邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)是目前应用最广泛的邻苯二甲酸酯增塑剂之一,因此实验中选择探究小鼠孕期DEHP暴露是否会导致ICP的发生。法尼醇X受体(FXR)作为一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢过程中起到重要作用。奥贝胆酸(OCA)是人工合成的FXR激动剂,本实验室前期研究表明OCA对孕期细菌脂多糖(LPS)暴露导致胆汁酸代谢紊乱以及雌二醇(E2)诱导的ICP均有保护作用,而OCA对孕期DEHP暴露导致ICP的发生是否有保护作用值得进一步探讨。目的:探讨小鼠孕期DEHP暴露能否导致ICP,以及OCA后处理对小鼠孕期DEHP暴露诱发的ICP是否有保护作用。方法:实验一:将24只ICR孕鼠随机分为2组,分别为对照组和DEHP模型组。对照组灌胃玉米油,DEHP暴露量为200 mg/kg/d,造模时间为GD0-GD17。在GD17灌胃结束后禁食6小时,收集血液与肝脏组织,检测母血中总胆汁酸(TBA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)以及母肝中TBA水平,HE染色观察母肝病理变化。实验二:将48只ICR孕鼠随机分为4组,分为对照组、OCA组、DEHP模型组、DEHP+OCA后处理组,DEHP暴露量为200 mg/kg/d,灌胃时间为GD0-GD17每天早上9点,OCA组和DEHP+OCA组中OCA灌胃时间为第GD12-17每天早上7点,灌胃剂量5mg/kg/d。在GD17 DEHP灌胃结束后禁食6小时,收集血液与肝脏组织,检测母血与母肝中TBA水平,HE染色观察母肝病理变化,LC-MS/MS检测母血与母肝中各胆汁酸组分;Western blot检测母肝中胆汁酸代谢相关蛋白FXR、CYP7A1、CYP3A11表达水平;RT-q PCR检测母肝中SHP、NTCP、BCRP、CYP7A1、CYP8B1、CYP3A11 m RNA表达水平。结果:实验一:模型组孕期DEHP暴露后母鼠的肝脏质量和肝重指数明显增加。生化结果表明,孕期DEHP暴露后母血与母肝中TBA水平明显升高。肝脏组织病理结果显示,孕期DEHP暴露后母肝中可见汇管区扩大,胆管变形以及胆管增生,胆管周围并伴有少量炎性细胞浸润。结果表明孕期DEHP暴露可导致ICP,造模成功。实验二:与DEHP模型组相比,OCA后期处理后母鼠肝脏质量和肝重指数以及血清和肝脏中的TBA水平均降低。肝脏组织病理结果显示,母鼠肝脏组织形态明显改善。结果表明OCA后期处理对孕期DEHP暴露导致的ICP有明显保护作用。LC-MS/MS检测结果表明,孕期DEHP暴露后母血中CA、CDCA、TCA、GCA四种初级胆汁酸组分和UDCA、TDCA两种次级胆汁酸组分和母肝中TCDCA、GCA、CA、CDCA、TCA五种初级胆汁酸组分和TUDCA、UDCA、TDCA三种次级胆汁酸组分均明显升高,且OCA后期处理后母血和母肝中各胆汁酸组分均显著降低;Western blot结果表明,孕期DEHP暴露明显抑制母肝中胆汁酸受体FXR核蛋白和胆汁酸分解酶CYP3A11的总蛋白表达,同时显著增加肝脏中胆汁酸合成酶CYP7A1总蛋白水平,OCA后期处理后明显上调了母肝中FXR核蛋白和CYP3A11总蛋白水平,同时降低了肝脏中CYP7A1总蛋白的水平;RT-q PCR结果表明,孕期DEHP暴露后母肝中FXR靶基因SHP以及CYP3A11和胆汁酸转运体NTCP、BCRP的m RNA水平降低,母肝中CYP7A1和CYP8B1的m RNA水平著增加,OCA后期处理后母肝中SHP、CYP3A11、NTCP、BCRP的m RNA水平增加,母肝中CYP7A1和CYP8B1的m RNA表达水平显著降低。结论:小鼠孕期DEHP暴露后通过抑制FXR信号通路导致ICP,且FXR激动剂OCA后期处理对孕期DEHP暴露导致ICP有明显的保护作用。
其他文献
目的脑白质损伤(white matter injury,WMI)是早产儿在婴幼儿期常见的损伤类型,是全球性的健康问题,也是导致大脑性瘫痪和认知缺陷最常见的原因。本研究通过发育早期脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)重复刺激,建立Sprague-Dawley(SD)大鼠WMI模型,探讨炎症反应介导下的“多重打击”对其组织学、行为学的影响及相关的分子机制。方法根据随机数表法,将32只
目的严重发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)是2010年中国疾病预防控制中心分离并确认的一种新病毒。人类感染SFTSV会引起发热伴血小板减少综合征(SFTS),其主要临床表现是高热、血小板减少、白细胞减少、胃肠道症状和高病死率。多种病原体可导致“发热伴血小板减少”,很难根据临床症状将SFTS与其他具有类似症状的疾病进行区分,因此病原学诊断极为关键。目前,严重发热伴血小板减少综合征的病原学诊断主
手语是听力障碍社区进行日常交流时不可或缺的交际方式。随着时代的不断进步,人们的社交活动的范围也逐渐扩大,人们开始频繁地接触听说障碍的人士,手语也开始渐渐地被广大群众所需要。构建一个手语行为系统帮助听障社区与社会进行轻松、准确的交流是很有必要的。其中,面向骨架点模态的手语生成研究以其低成本和易于部署的优点成为了研究热点,引发了人们广泛的关注。传统的手语行为生成算法往往通过人为设计的有向图和语义分析算
随着近年来通信技术的发展,视频流媒体成为主要的内容传输媒介。视觉目标跟踪在视频分析、自动驾驶、智慧城市等各类新兴视频应用中扮演着重要角色。近年来有诸多工作致力于构建更加精确、鲁棒的视觉目标跟踪方法。早期目标跟踪主要通过基于直方图特征的相关滤波方法来进行,此类方法严重依赖于超参设置,在实际场景中精度与鲁棒性都较差。近年来,基于深度学习的方法因为其出色的性能优势,在目标跟踪领域占据了主流。基于深度学习
目的:骨关节炎(OA)是老年人中最为常见的退行性关节疾病之一,全世界约2.5亿人受影响。随着全球国家人口老龄化趋势、肥胖症问题以及关节损伤数量的增升,OA的患病率变得越来越高,残疾率也逐年攀升。目前针对OA的治疗主要是手术治疗,但手术治疗不能够阻止OA的发生和进展,经济昂贵以及会产生一些并发症。非甾体抗炎药(NSAIDs)、阿片类等药物治疗旨在减轻疼痛和控制症状,但也会产生严重的胃肠道和心血管不良
近几年,无人机技术的蓬勃发展使其因低成本、易于部署、独特的空中视角等优势被广泛地应用在了军用和民用领域,例如在火灾救援时提供实时的空中视角全景图像信息以预测火势蔓延情况,在公共安全场景提供实时的安全监控、目标侦察和识别服务等。在这些应用中,无人机实时地对采集的图片或视频信息执行图像特征识别算法,以尽快地将特征信息回传给服务用户。由于特征识别算法计算密度大,对算法执行者的计算能力有较高的要求。而无人
智能反射表面是无线通信中一项非常有潜力的新兴技术,在最近两年得到了研究者们的广泛关注。利用智能反射表面辅助的无线通信,可以建立虚拟的视距链路,间接实现对信道的调控从而创造良好的信道条件。与传统的通信设施相比,智能反射表面具有部署方式灵活、能量消耗小、硬件成本低等优点。然而,智能反射表面也面临很多挑战,比如目前大多数研究都是基于连续可调的理想智能反射表面,关于离散相移下的智能反射表面的相关模型和优化
当代海上活动愈加频繁,对海面移动目标的搜索需求也日益增加,这些海面移动目标一般具有活动范围广、距海岸线远等特点。在此场景下,传统搜索方法除了对人力的大量需求,在面临未知海面环境下还会具有高风险性,极可能对搜索人员造成伤害,而多无人机的广覆盖性、高效性以及低成本恰可以发挥重要作用。为了高效的完成搜索任务,实现多无人机之间协同控制及决策,本文主要做了以下工作:基于多智能体系统的集群协同框架,设计了一种
背景:肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)对碳青霉烯类抗生素的耐药性的问题引起全球的广泛关注,目前国内外研究大多聚焦于其耐药和传播机制。现如今临床上对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌(CRKP)大规模出现,其主要传播手段主要通过质粒快速传播,其产生的严重后果,已经成为世界性的重要公共卫生问题。其他临床常用抗菌药物往往对这类耐药菌引起的感染无能为力,导致临床的抗感染治疗常常陷
随着5G和智能终端设备及应用的快速发展,无线数据流量高速增长。互联网的大规模应用将导致现有基础设施面临巨大的数据容量需求,同时也增加了运营商的成本。近年来无人机技术备受关注,综合无人机高移动性、低成本和易部署的特性,使得广泛部署无人机用于无线通信解决上述问题成为可能。与传统的地面基站相比,无人机作为基站可以动态改变其位置,为热点地区或流量高峰期的地面用户提供额外的通信容量,减缓地面基站的无线流量压