FASN基因对宫颈癌恶性进展的影响

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宫颈癌作为全球女性中致死率第四的肿瘤类型,是威胁女性健康的重要因素之一,虽然现在宫颈癌的预防与治疗水平已经不断提高,但由于宫颈癌患者的症状与体征往往到晚期才出现,且晚期患者的治疗效果较早期患者有显著的降低,使得宫颈癌患者的治疗存在较大难度,并且由于治疗后预后不良使得患者的生存率低。因此,研究宫颈癌发生发展的分子机制对宫颈癌的治疗及提供新的药物靶点具有重要意义。为了了解对宫颈癌发生发展有重要影响的基因,本研究首先通过GEPIA找寻在宫颈癌组织中差异性表达的基因,发现脂肪酸合酶(FASN)在宫颈癌组织与正常宫颈组织中的表达存在显著差异。FASN作为细胞内催化脂肪酸从头合成的重要酶类,在多种肿瘤细胞中过度表达并与患者的不良预后密切相关,肿瘤细胞中多种蛋白通过FASN依赖的棕榈酰化修饰改变其活性、定位及稳定性等。本研究进一步通过TCGA肿瘤基因组数据库获取宫颈癌患者的各项临床参数,并利用THPA和UCSC Xena等网页工具宫颈癌患者的FASN表达情况以及与患者预后的关系进行分析,发现在宫颈癌组织中存在的FASN过度表达与宫颈癌患者的不良预后密切相关,FASN高表达影响患者肿瘤分期及生存期;为了验证FASN在宫颈癌组织的表达情况,本研究进行了免疫组化实验,通过对宫颈癌组织芯片免疫组化实验结果进行分析发现,宫颈癌组织中FASN的表达要明显高于癌旁组织,FASN的高表达通常与患者生存率低相关,宫颈癌细胞中FASN表达的上调与癌症的恶性进展密切相关。为了进一步研究FASN在宫颈癌细胞中的表达以及对细胞生物学行为的影响,本研究在Ha Cat、Si Ha、Ca Ski、C33A及Hela细胞中检测了FASN表达水平,结果表明FASN在宫颈癌细胞中的确存在过度表达,并在宫颈癌细胞系Hela中通过si RNA敲低FASN表达后分析FASN对该细胞系增殖、迁移、凋亡和周期的影响,结果表明,FASN表达降低能够显著抑制Hela细胞的增殖与迁移。程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)是一种T细胞激活所需的共刺激分子,多种肿瘤细胞通过过度表达PD-L1或阻止PD-L1的降解来达到逃避免疫监察的目的。本研究在进行FASN表达相关的生信分析时发现,FASN的表达会影响宫颈癌组织中PD-L1的表达,免疫组化实验也证实宫颈癌组织中FASN表达会引起PD-L1表达的升高。但在宫颈癌细胞系Ca Ski中通过si RNA敲低FASN表达后并未检测FASN对PD-L1表达的影响。本研究初步发现,FASN在宫颈癌中过度表达并与宫颈癌患者不良预后密切相关,这种影响可能是通过影响宫颈癌组织的PD-L1水平完成的,这将为深入了解宫颈癌发生、发展的分子机制提供一个新思路并为宫颈癌的临床治疗提供新的靶点。
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