【摘 要】
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目的:研究表明,部分患者在化疗后出现认知功能障碍,其致病机制之一是白质完整性的损伤。富马酸氯马斯汀已被证明能促进缺氧诱导的脱髓鞘小鼠的白质完整性的恢复。然而,氯马斯汀是否有助于恢复小鼠化疗后的白质完整性损伤,最终改善化疗引起的认知损伤,国内外未见相关报道。本研究通过对化疗后小鼠进行氯马斯汀治疗,明确氯马斯汀是否对化疗后小鼠认知功能损伤起改善作用及其机制。方法:按照随机数字表法将120只雌性C57/
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目的:研究表明,部分患者在化疗后出现认知功能障碍,其致病机制之一是白质完整性的损伤。富马酸氯马斯汀已被证明能促进缺氧诱导的脱髓鞘小鼠的白质完整性的恢复。然而,氯马斯汀是否有助于恢复小鼠化疗后的白质完整性损伤,最终改善化疗引起的认知损伤,国内外未见相关报道。本研究通过对化疗后小鼠进行氯马斯汀治疗,明确氯马斯汀是否对化疗后小鼠认知功能损伤起改善作用及其机制。方法:按照随机数字表法将120只雌性C57/BL6J(12周龄)小鼠随机分为6组,对照组腹腔注射生理盐水,其余5组采用不同化疗方案进行腹腔注射,一周一次,为期4周。第4次注射结束后第二天,将每一组小鼠再随机分为2组,其中一组进行氯马斯汀(10mg/kg)灌胃,另一组灌胃等体积0.3%DMSO溶液,每天灌胃,持续14天。灌胃结束后第二天,采用旷场和水迷宫实验观察小鼠空间探索行为和空间学习、记忆能力;采用快速钴蓝(Luxol Fast Blue,LFB)染色和透射电镜观察小鼠胼胝体(corpus callosum,CC)区域髓鞘形态结构的变化;通过IF和Western Blot实验检测胼胝体和海马(hippocampus,hip)区域MBP、CSPG4、APC和NF200蛋白的表达水平变化。结果:化疗4周后,DOX+veh组、CYP+veh组、5-FU+veh组、AC+veh组、FAC+veh组小鼠均呈现旷场空间探索行为能力下降和水迷宫平均逃避潜伏期增加,提示化疗后小鼠出现焦虑行为和空间学习、记忆能力下降。氯马斯汀能够有效缩短平均逃避潜伏期,但并未提高其空间探索行为。LFB染色结果显示,DOX+veh组、CYP+veh组、5-FU+veh组、AC+veh组、FAC+veh组小鼠胼胝体区域均有不同程度地髓鞘减少,再运用氯马斯汀后,各组小鼠胼胝体区域髓鞘的厚度得到不同程度地恢复。透射电镜结果显示,DOX+veh组、CYP+veh组、5-FU+veh组、AC+veh组、FAC+veh组小鼠胼胝体区域g比值增加,提示髓鞘变薄,再运用氯马斯汀后,各组小鼠胼胝体区域髓鞘得到不同程度地恢复。IF和Western Blot结果显示,DOX+veh组、CYP+veh组、5-FU+veh组、AC+veh组、FAC+veh组小鼠胼胝体和海马区域MBP表达量明显减少,提示化疗导致小鼠髓鞘减少,APC表达量明显减少和CSPG4表达量明显增加,提示少突胶质细胞(oligodendrocyte,OL)分化部分受阻,NF200表达量明显减少,提示轴突中神经丝蛋白减少。在DOX+veh组、CYP+veh组、5-FU+veh组、AC+veh组、FAC+veh组小鼠中使用氯马斯汀后,与对照组相比,小鼠胼胝体和海马区域MBP表达量明显增加,提示氯马斯汀促进髓鞘增加,APC表达量明显增加和CSPG4表达量明显减少,提示氯马斯汀可促进OL分化,NF200表达量明显增加,提示氯马斯汀促进轴突的神经丝蛋白增加。结论:化疗之后,小鼠出现焦虑和认知功能的下降,其机制是化疗导致的小鼠髓鞘减少、OL分化部分受阻和轴突神经丝蛋白减少;氯马斯汀对小鼠焦虑的改善不明显,但可以部分恢复小鼠认知功能,其机制是促进小鼠髓鞘增加、OL分化和轴突神经丝蛋白增加。
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