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基于纳米技术的纳米药物载体的设计制备及其抗癌药物在载体材料中的装载、可控释放以及靶向传输对人类重大疾病如肿瘤的治疗具有重大意义,成为当今纳米生物技术研究的热点。其中,介孔二氧化硅纳米材料除具备无定形二氧化硅的生物友好性能外,还具备较大的比表面积和规则的孔道结构,以及富含羟基、容易表面改性等特点,在生物医药领域作为药物载体得到了广泛的研究。本工作以纳米合成化学为基础,构建并优化目前介孔二氧化硅纳米材料体系,力求缩小与临床应用的距离,同时发掘MSNs材料新的应用潜力。研究内容主要包括以下几个方面:
第一章,主要针对目前合成的MSNs的粒径和分散性不能满足体内实验对通透性和滞留性(EPR)效应的要求,通过可逆加成-断裂链转移活性自由基聚合(RAFT)和“表面生长”的方法合成了聚(季铵-co-聚乙二醇)线型分子改性的MSNs材料。这种表面带正电和PEG分子共同修饰的方式相对于单纯PEG化和正电荷外表面改性极大地提高了MSNs在生理盐水中的分散性和稳定性,通过耳静脉注射入荷VX2肿瘤新西兰大白兔后,材料表现了明显的肿瘤聚集,显示了这种改性方式在提高无机纳米药物载体肿瘤治疗效率方面的应用潜力。
第二章,从提高MSNs材料的肿瘤靶向选择性并提高治疗效果入手,通过简易的酰胺反应将生物相容性分子透明质酸(HA)修饰在MSNs的表面。研究表明HA改性的MSNs的表面高度水合化,明显地提高了介孔二氧化硅在生理体液中的分散性和稳定性。细胞实验和共聚焦成像技术证实了纳米颗粒表面嫁接HA保持了自由HA分子对高表达CD44癌细胞的识别能力,使材料对宫颈癌细胞具有很明显的靶向性。最终试验证明了担载喜树碱的材料在48h小时的肿瘤治疗效果相对于自由药物有明显的提高,同时HA改性的MSNs本身也具有一定的抗转移效果。
第三章,从利用纳米生物技术解决临床多模式治疗肿瘤的复杂性入手,在金纳米棒表面羧基功能化和介孔二氧化硅纳米颗粒表面氨基功能化的基础上,通过酰胺反应将表面羧基功能化的金纳米棒与表面氨基功能化的介孔二氧化硅纳米颗粒复合,得到外表面均匀、稳定镶嵌金纳米棒并具有磁性内核的介孔硅基纳米复合药物载体。所制备的复合材料集合了光热和化疗两种治疗模式,以及核磁造影和红外热成像两种成像模式。结果表明,担载阿霉素药物的复合药物载体具备了光热和化疗药协同治疗的效果,具有较好的应用潜力。