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2型糖尿病是以胰岛素抵抗和胰岛功能进行性减退为临床特征的慢性全身性代谢疾病。外周组.织对胰岛素的抵抗是2型糖尿病发病的一个重要机制。近年来,越来越多的研究表明,内质网应激信号通路在胰岛素抵抗中发挥着重要的作用。目前2型糖尿病的治疗以口服降糖药物或胰.岛素替代治疗为主,但无法治愈糖尿病,也不能阻止疾病进展。外科手术作为一种有可能阻止2型糖尿病进展、甚至治愈2型糖尿病的治疗方法引起人们极大地兴趣。Roux-en-Y胃绕道手术(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)最早是用来治疗过度肥胖的常用手术方式。这种手术不仅可以明显持久的减轻肥胖症患者的体重,还能使80%～100%的2型糖尿病患者的血糖、胰岛素、糖化血红蛋白下降到正常水平,并可以维持数十年之久,达到治愈糖尿病的效果。到目前为止,RYGB胃绕道手术改善2型糖尿病的作用机制仍不清楚。本研究以非肥胖型自发性糖尿病GK (Goto-Kakizaki)大鼠为RYGB胃绕道手术对象,研究胃绕道手术后不依赖于体重减轻的改善糖尿病症状的分子生物学机制。GK大鼠在接受了RYGB胃绕道手术后,胰岛素耐量实验和口服葡萄糖耐量实验等实验的结果表明GK鼠胰岛素抵抗改善和葡萄糖耐量好转。肝脏中糖异生相关的酶(PEPCK、G-6-Pase和PCK1) mRNA表达水平显著下降。利用免疫印迹的方法,我们发现GK大鼠在RYGB胃绕道手术后肝脏中内质网应激信号通路中的关键分子ATF4、ATF6和转录因子CHOP的蛋白表达明显降低。同时,我们还发现肝脏中胰岛素受体表达明显上升,转录因子FOXO1蛋白水平表达显著上升,磷酸化的FOXO1则表达明显下降。这些结果提示我们CHOP表达下降,FOXO1表达增高可能参与调节胰岛素受体的表达以及胰岛素受体信号通路从而改善糖GK大鼠肝脏中的胰岛素抵抗。在大鼠细胞系BRL-3A中过表达FOXO1和敲除CHOP(?)勺表达后,我们发现过表达FOXO1会降低胰岛素受体信号通路的敏感性,而敲除CHOP则可以抑制过表达FOXO1的作用,增强细胞对胰岛素受体信号通路的敏感性。本研究表明RYGB胃绕道手术改善GK大鼠糖尿病状态独立于体重减轻的机制,可能是通过肝脏中降低内质网的应激,特别是降低CHOP表达,来增强胰岛素敏感性,从而改善肝脏胰岛素抵抗。这一发现丰富了RYGB胃绕道手术改善糖尿病的机制研究。