【摘 要】
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癌症是人类面临的巨大公共健康威胁。对于癌症治疗,化疗仍然是临床上最常用的抗肿瘤方法之一。然而,传统药物的非特异性分布不可避免地导致严重全身毒性等副作用。因此,在不损伤正常组织的情况下将抗癌药物特异性地靶向递送到肿瘤部位一直是热门研究。随着材料科学和纳米医学的发展,药物传递系统为癌症治疗提供了新的途径,通过纳米载体的渗透和保留（EPR）效应来提高治疗效果并降低抗癌药物的副作用。在这些纳米载体的选择当
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癌症是人类面临的巨大公共健康威胁。对于癌症治疗,化疗仍然是临床上最常用的抗肿瘤方法之一。然而,传统药物的非特异性分布不可避免地导致严重全身毒性等副作用。因此,在不损伤正常组织的情况下将抗癌药物特异性地靶向递送到肿瘤部位一直是热门研究。随着材料科学和纳米医学的发展,药物传递系统为癌症治疗提供了新的途径,通过纳米载体的渗透和保留（EPR）效应来提高治疗效果并降低抗癌药物的副作用。在这些纳米载体的选择当中,介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）表现出一系列显著优势使其受到广泛关注。因此,本论文通过结合不同的肿瘤治疗方法,构建了两种基于介孔二氧化硅的药物递送系统。主要研究内容如下:（1）本课题设计制备了一种基于介孔二氧化硅的药物传递系统,在其表面接枝二硫键,同时负载阿霉素（DOX）和二氢卟吩e6（Ce6）,最后包覆羧甲基壳聚糖（CMCS）构成DOX/Ce6@MSN-SS-CMCS（DOX/Ce6@MSC）载药体系。通过电子扫描显微镜（SEM）、紫外可见光吸收光谱（UV）、红外吸收光谱（FT-IR）等表征手段证明DOX/Ce6@MSC的成功合成。通过细胞摄取实验证明了DOX/Ce6@MSC能够有效地进入癌细胞,并成功释放DOX和Ce6,高效的抑制人乳腺癌细胞（MCF-7细胞）的增殖。细胞毒性实验表明随着药物浓度的增加,肿瘤的抑制作用越强。其中浓度为20μg/m L时,与DOX/Ce6@MSC组25%的细胞存活率相比,DOX/Ce6@MSC联合660nm激光照射时细胞的存活率仅为14%,证实了Ce6能有效的产生活性氧,并且能够抑制细胞增殖并诱导细胞死亡。通过对荷瘤小鼠的体内抗肿瘤结果分析表明,DOX/Ce6@MSC在660 nm激光照射下能有效的抑制肿瘤细胞生长,并且对小鼠自身没有毒副作用。结果表明,合成的DOX/Ce6@MSC显示出良好的分散性、稳定的尺寸和一致的光谱特性。DOX/Ce6@MSC在联合光动力治疗方面表现出优异的抗肿瘤能力,在体内外均能有效的抑制肿瘤细胞的增殖,并能高效的诱导细胞凋亡。（2）为了提高载药体系的靶向性,本课题进一步构建了由叶酸修饰的介孔二氧化硅负载3-溴丙酮酸和吲哚菁绿（ICG）的药物递送系统3-Br PA/ICG@MSN-FA。通过光热性能实验结果分析可知3-Br PA/ICG@MSN-FA的传热时间常数为211.1,光热转换效率达到了40.5%,具有良好的光热性能。用CCK-8法测定正常小鼠成纤维细胞（MEF细胞）的细胞毒性实验结果表明,MSN-FA具有良好的生物安全性,未载药MSN-FA几乎不影响细胞的存活率。人胃腺癌癌细胞（HGC细胞）的细胞毒性实验结果表明,在3-Br PA/ICG@MSN-FA浓度相同的情况下,联合近红外光照组细胞存活率更低。其中,浓度为200μg/m L的3-Br PA/ICG@MSN-FA的细胞存活率为59.4%,而3-Br PA/ICG@MSN-FA+NIR组的细胞存活率为38.6%。同时体内小鼠成像实验表明,在近红外808 nm的激光照射下,3-Br PA/ICG@MSNFA能够迅速升温,产生大量热量从而造成肿瘤细胞的死亡。小鼠体内抗肿瘤活性实验结果表明,3-Br PA/ICG@MSN-FA对肿瘤生长也有优异的抑制作用,对比空白组0.1884 g的肿瘤重量,3-Br PA/ICG@MSN-FA治疗组仅为0.0789 g,而联合光热治疗组的小鼠的肿瘤重量更低,达到0.0202 g。通过脏器HE染色结果表明,3-Br PA/ICG@MSN-FA对正常的组织器官无损伤作用。因此,成功合成了靶向药物递送系统3-Br PA/ICG@MSN-FA,通过3-Br PA的抗肿瘤治疗与ICG的光热治疗联合应用,高效的抑制了肿瘤细胞增殖。综上所述,本课题基于介孔二氧化硅载体,成功合成了两套纳米药物递送系统,即被动靶向的纳米药物递送系统DOX/Ce6@MSC和叶酸主动靶向的药物递送系统3-Br PA/ICG@MSN-FA;成功实现了肿瘤药物化疗与光动力联合治疗以及3-Br PA与光热联合治疗,均高效地抑制了肿瘤的增殖,发挥了良好的抗肿瘤活性,为抗肿瘤联合治疗提供了潜在的治疗方案。
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