【摘 要】
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抗肿瘤药物难以在骨骼中富集,导致骨转移癌症的临床预后差,因此如何实现骨靶向的药物递送是临床治疗骨转移亟需解决的重要问题。第三代双磷酸盐中的唑来膦酸,其作为骨靶向配体具有优秀的亲骨特性。本课题构建以唑来膦酸修饰的金属有机框架ZIF-90为骨靶向药物递送系统的载体,通过负载化疗药物5-氟尿嘧啶与光热剂吲哚菁绿,实现提高药物骨递送率与化疗联合光热治疗肿瘤。化疗药物可能引发肿瘤耐药的不良预后,课题为了进一
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抗肿瘤药物难以在骨骼中富集,导致骨转移癌症的临床预后差,因此如何实现骨靶向的药物递送是临床治疗骨转移亟需解决的重要问题。第三代双磷酸盐中的唑来膦酸,其作为骨靶向配体具有优秀的亲骨特性。本课题构建以唑来膦酸修饰的金属有机框架ZIF-90为骨靶向药物递送系统的载体,通过负载化疗药物5-氟尿嘧啶与光热剂吲哚菁绿,实现提高药物骨递送率与化疗联合光热治疗肿瘤。化疗药物可能引发肿瘤耐药的不良预后,课题为了进一步探寻更安全的肿瘤治疗策略,通过2-脱氧-D-葡萄糖与骨靶向药物递送载体负载二氢卟吩的联合,实现增强光动力治疗肿瘤。主要研究结果如下:（1）构建负载抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-Fu）和吲哚菁绿（ICG）的ZIF-90-ZOL骨靶向药物递送体系,二氨基聚乙二醇（NH2-PEG-NH2）表面修饰ZIF-90提高溶解性。通过扫描电镜（SEM）和粒径分析仪（DLS）表征载体（ZIF-90）和载药体系（5-Fu/ICG@ZIF-90-PEG-ZOL）,形貌均一,稳定性良好。通过傅里叶红外（FI-IR）、XRD衍射仪、Zeta电位分析仪、紫外全扫描光谱（UV-VIS）和氮气吸附仪表征,表明ZIF-90和5-Fu/ICG@ZIF-90-PEG-ZOL成功合成。5-Fu/ICG@ZIF-90-PEG-ZOL在p H为7.4下的释放率为36%,在p H为5.5下的释放率可超过80%。与非靶向的ZIF-90相比,靶向性ZIF-90-ZOL的骨黏附率较高;载药体系的光热转化效率达到了36%。通过细胞毒性、细胞凋亡、细胞增殖、细胞周期和细胞超薄切片实验分析,在近红外808nm照射,5-Fu/ICG@ZIF-90-PEG-ZOL对细胞增殖抑制率可超过70%,癌细胞的凋亡率达到56.69%,对细胞抑制作用发生在细胞核。构建小鼠荷瘤模型,通过对小鼠主要脏器和肿瘤组织的H＆E和TUNEL分析,5-Fu/ICG@ZIF-90-PEG-ZOL在808 nm照射下,抑制小鼠的肿瘤生长,体内化疗联合光热疗法有效诱导细胞凋亡。5-Fu/ICG@ZIF-PEG-ZOL作为骨靶向药物递送系统具备骨靶向能力,改善了药物递送到骨的效率,同时联合化疗-光热疗法提高了对肿瘤抑制效果,为治疗骨转移策略提供一种可选择的思路。（2）构建骨靶向药物递送载体ZIF-90-ZOL负载二氢卟吩（Ce6）,通过SEM、DLS、FT-IR、UV-VIS表征分析,Ce6成功负载于ZIF-90后再用NH2-PEG-NH2表面修饰。Ce6@ZIF-PEG-ZOL溶液经过660nm照射,活性氧（ROS）的量会随着照射时长的延长而提高。体外细胞实验证明了葡萄糖竞争性抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）与Ce6@ZIF-PEG-ZOL联合使用可抑制癌细胞增殖、促进细胞的凋亡。分别用2-DG与Ce6@ZIF-PEG-ZOL单独处理细胞可产生活性氧,当它们联用时细胞内活性氧明显增多,表明了2-DG与Ce6@ZIF-PEG-ZOL相互促进细胞内活性氧的产生。
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