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第一章重组VEGF人源化单抗静脉注射对食蟹猴重复给药毒性试验目的:本实验每周一和周四静脉匀速注射重组VEGF人源化单抗注射液(SMMU-13),试验给药周期为期四周,停药恢复周期也是四周,观察食蟹猴的毒性反应及恢复状况。方法:30只通过检疫期观察合格的食蟹猴,按照体重,随机分成五个组别:SMMU-13(对照)、SMMU-13(低)、SMMU-13(中)、SMMU-13(高)剂量组和阳性药(贝伐珠单抗)对照组。每组6只动物,雌雄各3只。SMMU-13(低、中、高)剂量组,给药剂量为:2mg/kg、10mg/kg和50 mg/kg;阳性对照组和SMMU-13(高)剂量相同;SMMU-13(对照)组剂量为:0mg/kg给予(SMMU-13安慰剂)。给药体积五组均为2 ml/kg。结果:(1)血液生化指标:阳性对照组和SMMU-13(中、高)剂量组部分食蟹猴试验给药后LDH升高。其它血液生化指标与d0给药前相比,未见明显异常变化。(2)病理组织学检查:SMMU-13(高)剂量组和阳性对照组,雄性动物病理镜检:股骨骨骺板软骨,细胞增生,钙化成骨不良,这种病例症状在停药期d28阳性对照组有一例雄性动物及SMMU-13(高)剂量组有两例雄性动物。恢复期d56,SMMU-13(高)剂量组及阳性对照组各有一例雄性动物症状病理镜检依旧存在,试验所有的雌性动物未见此病理改变。SMMU-13(对照)及给药各组部分动物给药近端血管壁均可见炎细胞浸润,血管周围有出血及炎细胞,少数动物血管周围可见增生的纤维结缔组织或肉芽组织。SMMU-13中、高剂量组个别动物血管壁内膜层局部内皮细胞坏死、脱落或管壁局部发生坏死、出血纤维素渗出以及管壁局部纤维化,恢复期结束血管壁的上述损伤趋于恢复,只有个别动物管壁有少量炎细胞,血管周围仍有出血、炎细胞。结论:食蟹猴静脉注射SMMU-13,剂量在2 mg/kg~50mg/kg范围内,2 mg/kg是SMMU-13安全剂量,10 mg/kg是SMMU-13毒性反应剂量。主要毒性反应动物股骨骨骺板软骨细胞增生,钙化成骨不良,给药部位近端血管及血管周围的损伤及炎症表现。毒性作用靶器官主要为试验动物的股骨骨骺以及动物给药局部面积,在本实验条件下SMMU-13和等剂量阳性对照药物贝伐珠单抗注射液毒性作用程度和特征相似。第二章重组VEGF人源化单抗静脉注射对食蟹猴的毒代动力学试验目的:本实验探索食蟹猴静脉注射SMMU-13和阳性药贝伐珠单抗重复给药四周和恢复期四周后,在第1(D1)、2(D11)、3(D18)和4(D25)次给药前后,以及恢复期动物D32、39、46、57血清中的血药浓度-时间变化(TK),为进一步进行其它毒性试验提供依据。方法:24只通过检疫期观察合格的食蟹猴,按照体重,随机分成四个组别:SMMU-13(低)、SMMU-13(中)、SMMU-13(高)剂量组和阳性药对照组。每组6只,雌雄各半。SMMU-13(低、中、高)剂量组给药剂量分别为2 mg/kg、10 mg/kg、50 mg/kg;阳性组和SMMU-13(高)剂量相同。给药积四组均为2 ml/kg。试验给药安排在周一和周四周,给药周期28天,试验恢复周期也是28天;在给药第1(D1)、2(D11)、3(D18)和4(D28)给药前后,以及恢复期动物D32、39、46、57血清中的血药浓度-时间变化(TK),并计算相关的毒代动力学参数,所有试验动物血清样品中SMMU-13的药物浓度测定,统一采用酶联免疫(ELISA)分析方法。结果:食蟹猴首次及末次静脉注射各剂量SMMU-13后,比较SMMU-13(低、中、高)各剂量的Cmax和AUC(0-t),末次比首次分别为2.5、2.1、2.4和3.2、2.2、3.1倍,低中高三个浓度的蓄积因子为3.3±0.5、2.4±1.6和3.1±0.6。注射对照品后,Cmax和AUC(0-t)末次比首次分别为1.2和1.4倍。蓄积因子为1.3±1.1。结论:本实验条件下,供试品在食蟹猴体内有蓄积,与药物有较长的半衰期,在动物体内有一达稳态过程有关。相同剂量下SMMU-13和阳性对照药静脉注射给药的毒代动力学特征基本一致。第三章重组VEGF人源化单抗静脉注射对食蟹猴的伴随安全药理试验目的:本试验探索SMMU-13单次静脉注射给药对食蟹猴的给药前和给药后心血管和呼吸系统的变化。方法:30只通过检疫期观察合格的食蟹猴,按照体重,随机分成五个组别:SMMU-13(对照)、SMMU-13(低)、SMMU-13(中)、SMMU-13(高)剂量组和阳性药对照组。每组6只动物,雌雄各3只。SMMU-13(低、中、高)剂量组。给药剂量为:2mg/kg、10mg/kg和50 mg/kg;阳性组和SMMU-13(高)剂量剂相同;溶媒(SMMU-13安慰剂)对照组剂量为:0mg/kg。,给药体积五组均为2 ml/kg。监测药物在给药前、给药当天(即刻、2h、8h)、给药第二天(24h)、给药第三天(48h)食蟹猴的血压和心电图的变化。结果:供试品单次静脉注射对食蟹猴收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)和心电图指标:心率,电压(P波、R波和T波),间期(PR、QT和QRS)以及呼吸频率无明显变化。结论:SMMU-13在(2.0~50.0 mg/kg)单次静脉注射给药对食蟹猴的心血管系统以及呼吸系统没有明显影响。