背景:镉（Cadmium,Cd）作为一种化学性质稳定的有毒重金属,由于其半衰期长（20～30年）、生物蓄积性强、广泛存在于自然环境中等特点,已成为危害人类健康的主要环境污染物。Cd主要通过食入、吸入以及皮肤接触等暴露途径进入人体,造成多器官毒性效应。研究发现,Cd暴露后可改变血脑屏障通透性,透过血脑屏障进入中枢神经系统造成神经毒性,但具体毒性机制不清。内质网应激（Endoplasmic reticulum stress,ERS）是细胞内一种重要的适应性防御机制,对于恢复外源有害因素诱导的蛋白质折叠紊乱具有重要作用,但长时间或大强度的内质网应激可激活凋亡相关基因、介导细胞死亡。微小RNA（micro RNA,miRNA）是一类内源性的非编码短链核糖核酸,被发现与内质网应激的发生密切相关。此外,在Cd暴露诱导肝脏、肾脏损伤时常伴随着micro RNA表达失调。然而,重金属Cd暴露是否可以通过调控micro RNA表达诱发内质网应激,进而造成神经损伤影响认知功能尚无系统研究。目的:本研究通过体内动物实验揭示长期重金属Cd经口暴露对小鼠认知功能损伤的作用及机制,并通过体外细胞实验验证miR-199a-5p调控内质网应激在Cd暴露诱导神经毒性中的作用。方法:本研究分别在动物水平和细胞水平上完成。在体内动物水平,随机选取16只SPF级C57BL/6小鼠分为2组:对照组（自由饮水）;Cd处理组（3 mg/kg/day,CdCl2）。每组8只,持续暴露20周,每周记录小鼠体重。20周Cd处理后,使用旷场实验（Open Field,OF）和水迷宫实验（Morris Water Maze,MWM）检测小鼠运动能力和学习记忆能力;用H＆E染色和尼氏染色观察小鼠海马脑组织神经元形态和分布,用QPCR检测海马组织中miR-199a-5p表达水平,用QPCR和Western Blot方法检测内质网应激相关蛋白GRP78、IRE1α、p-IRE1α（S724）、Caspase-12 mRNA以及蛋白表达的变化。在体外细胞水平,以人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）为研究对象,用不同浓度CdCl2（0μM,2.5μM,5μM,10μM,20μM）处理SH-SY5Y细胞24h,通过CCK8方法检测细胞活力,用Annexin V-APC/7AAD方法检测细胞凋亡的数量,用QPCR检测海马组织中miR-199a-5p表达水平,用QPCR和Western Blot方法检测内质网应激相关蛋白GRP78、IRE1α、p-IRE1α（S724）、Caspase-12 mRNA和蛋白表达的变化,判断Cd暴露后SH-SY5Y细胞损伤情况以及miR-199a-5p和内质网应激水平;然后,采用慢病毒感染SH-SY5Y细胞筛选构建稳定过表达miR-199a-5p细胞系,以10μM CdCl2处理稳定过表达miR-199a-5p细胞系24h后,检测细胞活力和细胞凋亡水平,以及内质网应激相关蛋白的表达,明确miR-199a-5p调控内质网应激在Cd暴露诱导SH-SY5Y细胞细胞损伤中的作用。结果:与Ctrl组小鼠相比,Cd暴露组小鼠空间学习记忆能力下降,海马组织结构异常,神经元数量显著减少。并且海马组织中miR-199a-5p表达水平降低,GRP78、IRE1α、p-IRE1α（S724）等内质网应激相关蛋白表达异常升高,Caspase-12表达水平增加。在细胞水平检测中,随着Cd处理的时间和浓度增加,细胞活力的降低出现剂量依赖效应,选取10μM 24小时CdCl2处理作为最佳浓度和时间开展毒理学机制研究发现:与阴性对照组相比,miR-199a-5p过表达细胞经CdCl2处理后,细胞活力降低和凋亡水平上升得到明显缓解,内质网应激水平也显著下降。结论:长期Cd暴露下调海马组织miR-199a-5p水平,导致神经元内质网应激强度增加诱发细胞凋亡,进而造成神经损伤影响小鼠学习记忆能力。