抑制自噬(Autophagic inhibition)是一种被广泛接受的有效的癌症治疗策略,但是缺乏有效的和特异的靶向自噬的药物限制了这一策略的应用。在本课题中,我们发现了一种来源于莲子心的天然生物碱——莲心碱(Liensinine),可以通过抑制自噬小体(Autophagosome)与溶酶体(Lysosome)的融合,从而抑制自噬降解过程。莲心碱对自噬小体招募RAB7A过程没有显著影响,其抑制自噬小体与溶酶体的融合的分子机制可能是抑制溶酶体招募RAB7A蛋白过程。我们进一步研究了莲心碱的抑制自噬降解作用在肿瘤治疗中的应用,发现莲心碱与多种临床化疗药物联合作用于乳腺癌细胞系MDA-MB-231或MCF-7,可以显著增强这些化疗药物的诱导凋亡作用。通过机制研究,我们发现莲心碱协同多柔比星(Doxorubicin)能够去磷酸化DNM1L Ser637位点,从而增强DNM1L的线粒体转位,导致线粒体的过度分裂,加剧乳腺癌细胞凋亡。进一步研究,我们还发现过度的自噬小体聚集所导致的自噬性应激在莲心碱协同多柔比星诱导的一系列改变中发挥重要作用,通过药物手段或基因干扰手段减少自噬性应激可以有效阻断莲心碱协同多柔比星的协同效果。同时我们还利用体内实验对这一系列机制进行了论证。通过本研究的实验论证,我们认为莲心碱是一种新型的抑制自噬降解的药物,并且,莲心碱与常规化疗药物协同治疗乳腺癌可能成为一种新的化疗方案。