先天性心脏病(congenital heart diseas, CHD)是最常见的先天性畸形,约占活产新生儿的8-12‰,是发达国家因先天性畸形导致婴儿死亡的首要原因。约1/4的CHD需要在新生儿期或婴儿早期进行手术或导管介入治疗,属于危重型CHD (critical CHD, CCHD),及时诊治可以极大提高患儿的预后。反之,延误诊断常导致严重的缺氧、休克、酸中毒,甚至死亡。但多数CCHD患儿(尤其是导管依赖型先天性心脏病(ductal dependent congenital heart disease, DDC))在生后住院期间无明显症状,往往在出院后因动脉导管关闭导致循环衰竭而再入院,西方国家报道的CCHD漏诊率达13-48%。新生儿CCHD的筛查包括产前超声筛查和生后体格检查,但检出率较低。由于多数CCHD都伴有不同程度的缺氧,近些年数个欧洲多中心研究证实经皮血氧饱和度测量法(pulse oximetry, POX)可作为CCHD的有效筛查手段应用于临床,而且部分发达国家已考虑将POX筛查纳入常规新生儿筛查项目。但POX筛查相比传统筛查方法的额外优势以及在非医学中心开展的可行性和有效性均需要进一步探讨,而且由于院内CCHD检出能力、CCHD疾病谱和医院仪器配备的差异,发达国家多中心研究成果无法完全代表发展中国家。此外,POX筛查也无法完全取代体格检查,需要在POX基础上结合其它筛查指标来进一步提高CCHD的检出率。目前所有CCHD筛查的必要性和准确性结果均来源于发达国家,本课题通过对新生儿CHD的真实发病率及构成比研究、中国CCHD漏诊率的评估、筛查手段的准确性研究建立一套符合中国的筛查诊断体系,并应用于多中心前瞻性研究。第一部分新生儿先天性心脏病发病率的准确评估目的：CHD概念广泛是未将其纳入常规新生儿筛查项目的主要原因之一。本研究通过超声心动图筛查,获取新生儿CHD的真实构成比、发病率及其时间变化趋势。方法：2011年5月1日至2011年10月1日期间,共纳入两家基层医院连续分娩的5190名活产新生儿(可反映人群中先心病发病率的样本量)。所有新生儿在生后2-97小时内(平均47小时)接受临床评估(clinical examination, CE)、经皮血氧饱和度测量(pulse oximetry, POX)和超声心动图检查。对CHD患儿进行6个月时间随访,评估CHD发病率的变化趋势。结果：共138名新生儿诊断有CHD,发病率为26.6‰(重症3.5%o,中症5.4%o,轻症17.7‰)。出院前可通过临床评估检出的CHD发病率为12.1‰。无法通过临床评估检出的CHD中,92%为轻症,6.7%为中症,1.3%为重症。室间隔缺损(17.3‰)最常见的CHD,其次为房间隔缺损(6.2%o)、动脉导管未闭(1.3‰)、法洛四联症(0.4%‰)、单心室(0.4‰)、房室间隔缺损(0.2%o)、右室双出口(0.2%o)和冠状动脉瘘(0.2‰)。与正常人群相比,轻症CHD的女性比例显著增高(68.5%vs.46.4%,P<0.0001),而重症CHD的男性比例显著增高(83.3%vs.53.6%,P<0.0001),中症CHD的性别比无明显差异。重症CHD患儿中的早产儿和低出生体重儿比例较正常新生儿均明显增高(P<0.0001),而在轻症和中症CHD患儿中均无明显差异。随着部分CHD如小型VSD、ASD的自然闭合,4个月婴儿CHD发病率降低至19.5%o,6个月时进一步降低至14.2‰。结论：相比出生缺陷数据库或基于医院的统计,通过基于人群的心脏超声筛查得到的CHD发病率明显较高,但更准确,更能反映CHD的真实发病率和构成比。第二部分危重先天性心脏病漏诊情况的评估目的：评估中国CCHD患儿生后住院期间的漏诊比例。方法：回顾性分析2012年1月1日至2012年12月31日在单中心首次诊治的CCHD患儿。为便于和西方国家漏诊率比较,本研究将所有DDC和部分需要在婴儿早期治疗的青紫型CHD纳入分析对象。结果：共诊治CCHD患儿235名,中位首诊时间10天(1-360天),其中71.9%(169/235)接受过产前超声筛查,产前超声检出率7.7%(13/169)。57.9%(136/235)的CCHD患儿在产前筛查及产后住院期间未得到诊断,19.6%(46/235)在生后42天的常规查体也被漏诊。整体漏诊率最高的5类CCHD分别为：永存动脉干(75%)、伴室间隔缺损的肺动脉闭锁(74.4%)、重症主动脉缩窄(70%)、单心室(68.9%)和肺静脉异位引流(61.5%)。在住院期间确诊的对象中,50.5%(50/99)住院期间检出的CCHD是因症状或产检发现,49.5%(49/99)因查体发现。在住院期间无症状且无产前诊断的对象中,漏诊率达73.5%(136/185),其中漏诊率最高的5类CCHD分别为室间隔完整的大动脉转位(90.9%)、单心室(86.1%)、伴室间隔缺损的肺动脉闭锁(85.3%)、主动脉弓离断(83.3%)、重度主动脉缩窄(77.8%)。DDC相比非导管依赖CCHD在出院前更容易出现症状(25.4%vs.6.7%),导致DDC在住院期间比非导管依赖CCHD更容易被检出(63/130vs.36/105,P=0.029),剔除有症状有产前诊断的CCHD,两者的检出率无明显差异(23/90vs.26/95,P>0.05)。结论：CCHD的低产前检出率和高漏诊率说明在中国开展新生儿CCHD筛查比发达国家更加必要。第三部分经皮血氧饱和度测量结合临床评估筛查新生儿先天性心脏病的准确性研究目的：虽然POX被认为是筛查CCHD的可靠方法,CE仍然起到重要作用。本研究验证7项指标(即CE结合POX)对不同严重程度CHD的诊断准确性。方法：两家医院连续分娩的5190名新生儿纳入研究对象。所有新生儿接受7项指标评估(CHD家族史、呼吸急促、青紫、特殊面容、心脏杂音、异常POX结果、合并心外畸形)和心脏超声诊断,具备任何一项或一项以上指标异常则定义为筛查阳性。CHD患儿接受至少6个月的随访。结果：401名筛查阳性的新生儿中,63名诊断有CHD。另并有75名筛查阴性的新生儿也患有CHD。7项指标诊断重症CHD和CCHD的灵敏度分别为94.6%和100%,特异度分别为92.9%和92.4%。单独POX筛查重症CHD和CCHD的灵敏度分别为16.2%和83.3%。POX结合心脏杂音在筛查各种严重程度的CHD方面具备与7项指标相同的效力,但是假阳性率更低(重症CHD6.5%vs.7.1%,CCHD7%vs.7.4%)。≥30小时是确认病理性心脏杂音的合适时间段,可降低筛查假阳性率。结论：7项指标筛查新生儿先心病(除外无临床意义的CHD)具有较高的灵敏度和特异度,而仅仅简单的POX和心脏杂音组合似乎可取代7项指标,需要在大样本人群筛查中进一步验证。第四部分经皮血氧饱和度测量结合临床评估筛查新生儿先天性心脏病的多中心前瞻性应用研究目的：关于POX相对产前超声筛查结合产后查体的额外优势,各研究报道不一。发达国家的CHD筛查策略和结果是否适用于发展中国家也有待验证。我们的研究评价POX结合CE在中国筛查新生儿CHD的有效性。方法：与中国18家医院合作开展的多中心前瞻性筛查研究。所有无产前诊断的连续分娩的新生儿纳入筛查对象,具有异常CE或POX结果的新生儿定义为阳性筛查结果并接受超声心动图确诊。筛查假阴性结果通过临床随访获得。分别计算POX结合CE对于诊断CCHD和重症CHD的准确性。结果：共122738名新生儿得到筛查(120707名无症状,2031名有症状),并诊断1071名CHD患儿(包括157例CCHD和329例重症CHD)。在无症状新生儿中,POX结合CE对诊断CCHD和重症CHD的灵敏度分别为93%和90%,将POX引入CE可将CCHD检出率提高16%(从77%到93%)。漏诊的10例CCHD中,6例为左心系统梗阻型CHD,4例为青紫型CHD。单独CE和单独POX筛查CCHD的假阳性率分别为2.7%和0.3%,POX和CE的假阳性率随着筛查时间的推迟而显著下降(POX:OR=0.65, P<0.001; CE:OR=0.78,P<0.001),但POX的假阳性率在18小时后无明显变化。POX和CE的筛查灵敏度各时间段无明显变化。POX结合心脏杂音和POX结合CE(包括临床筛查的4个方面)在诊断无症状重症CHD和CCHD方面具备相同的灵敏度(分别为90%和93%),而假阳性率显著降低(重症CHD：2.39%vs.2.74%,P<0.001；CCHD:2.51%vs.2.86%,P<0.001)。在有症状新生儿中,10名显著青紫和一名表现为呼吸急促的新生儿诊断为CCHD,即7%(11/157)的CCHD患儿在筛查前出现了症状。结论：在中国,POX结合CE可显著提高CCHD的检出率。对于筛查的主要对象(无症状重症CHD),POX结合异常杂音是更快捷有效的筛查手段。本研究结果为在中国开展常规住院期间新生儿CHD筛查提供有力依据。