【摘 要】
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大量的研究表明原花青素A2（PCA2）对动脉粥样硬化（AS）的发生发展具有明显的防治作用。但是原花青素的吸收利用率很低,其较低的生物利用率与显著的生物活性这一矛盾提示原花青素可能存在其他的体内生物利用途径。研究发现,原花青素与肠道菌群的相互作用可能在其生物活性发挥过程中起着重要的作用。本论文采用高脂饮食诱导Apo E-/-小鼠建立动脉粥样硬化模型,并利用抗生素干扰建立伪无菌小鼠,研究了肠道菌群与P
【基金项目】
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国家自然科学基金（31471705）；
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大量的研究表明原花青素A2（PCA2）对动脉粥样硬化（AS）的发生发展具有明显的防治作用。但是原花青素的吸收利用率很低,其较低的生物利用率与显著的生物活性这一矛盾提示原花青素可能存在其他的体内生物利用途径。研究发现,原花青素与肠道菌群的相互作用可能在其生物活性发挥过程中起着重要的作用。本论文采用高脂饮食诱导Apo E-/-小鼠建立动脉粥样硬化模型,并利用抗生素干扰建立伪无菌小鼠,研究了肠道菌群与PCA2的相互作用对PCA2抗AS活性的影响,主要研究结果如下:（1）PCA2能显著抑制高脂膳食Apo E-/-小鼠AS的形成,肠道菌群在其中有重要作用12周高脂膳食可显著促进Apo E-/-小鼠AS的形成。经PCA2干预后,Apo E-/-小鼠血浆TG水平显著降低（P<0.05）,HDL-C水平明显升高（P<0.05）;血浆和肝脏SOD活力明显提升,MDA的含量显著降低（P<0.05）;小鼠主动脉VCAM-1和ICAM-1炎症因子水平显著下降（P<0.05）;主动脉斑块累积情况明显减轻,斑块内巨噬细胞数量显著降低（P<0.05）;肝脏细胞排列紊乱及脂肪细胞膨大状况都得到了改善,PCA2表现出良好的抗AS活性。采用抗生素抑制肠道菌群后,可显著削弱PCA2对高脂膳食诱导的AS的改善作用。正常菌群Apo E-/-小鼠血浆和尿液中PCA2肠道菌群代谢产物的含量显著高于伪无菌小鼠（P<0.05）,其中正常菌群小鼠血浆PCA2主要肠道菌群代谢产物对羟基苯乙酸和3-（4-羟基苯基）丙酸的含量分别为伪无菌小鼠的165.92倍和2327.21倍。PCA2肠道菌群代谢物可能是其发挥抗AS作用的物质基础。（2）PCA2对高脂膳食Apo E-/-小鼠肠道菌群结构的影响利用16S r RNA测序对小鼠肠道菌群组成和结构进行测定。结果显示,高脂膳食Apo E-/-小鼠肠道菌群中厚壁菌门与拟杆菌门的比例显著高于对照组（P<0.05）。PCA2显著降低高脂膳食Apo E-/-小鼠肠道中厚壁菌门与拟杆菌门的比例显著（P<0.05）,疣微菌门的阿克曼菌属的丰度显著升高,说明PCA2对肠道菌群的结构有明显的调整和改善作用。而抗生素处理的伪无菌小鼠肠道菌群结构单一,多样性显著降低,只有变形菌门的细菌定植。阿克曼菌、norank＿f＿＿Lachnospiraceae、乳酸杆菌、norank＿f＿＿Bacteroidales＿S24-7＿group等的丰度与原花青素A2主要代谢产物的含量之间存在显著的正相关（P<0.05）。（3）肠道菌群在PCA2调节脂代谢活性中的作用通过UPLC-Q-TOF-MS分析小鼠血浆的差异性代谢物。共获得32个差异脂质代谢物,其中高脂膳食引起小鼠体内磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和鞘氨醇等代谢产物含量减少,磷脂酰肌醇和溶血性磷脂酰乙醇胺的含量增多;PCA2干预后,磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸等代谢产物含量增多,磷脂酰肌醇的含量减少。通路分析表明PCA2干预高脂膳食诱导的血脂代谢紊乱主要涉及四条相关代谢通路:糖基磷脂酰肌醇锚生物合成、鞘脂代谢、戊糖磷酸途径和甘油磷脂代谢,其中影响值最高的是甘油磷脂代谢。RT-PCR结果显示PCA2显著提高PPARγ、CYP7A1和ABCA1 m RNA的表达（P<0.05）;抗生素抑制小鼠肠道菌群后,PCA2对脂代谢相关基因表达的调控作用被显著减弱（P<0.05）。以上结果表明,PCA2改善高脂膳食诱导的AS依赖正常的肠道菌群,肠道菌群参与PCA2代谢转化成对羟基苯乙酸和3-（4-羟基苯基）丙酸,这可能是PCA2抗AS的物质基础。PCA2可以改善高脂膳食诱导的肠道菌群结构紊乱。肠道菌群与PCA2的相互作用在PCA2调节脂质代谢发挥抗AS活性过程中起着关键作用。
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