【摘 要】
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[目的]由于大麻素2型（cannabinoid2,CB2）受体具有多种药理作用,包括抗癫痫、镇痛、抗炎、抗纤维化、调节骨代谢等作用,且无大麻素1型受体被激活后引起的精神活性副作用,近年来已成为研究和开发新靶点药物的热点。本研究旨在通过建立CB2的双萤光素酶筛选系统,从天然化合物中筛选CB2受体调节剂,分析其对CB2受体的激动活性,并初步评估其对骨代谢的调控作用。[方法]（1）将CB2报告质粒pIR
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[目的]由于大麻素2型（cannabinoid2,CB2）受体具有多种药理作用,包括抗癫痫、镇痛、抗炎、抗纤维化、调节骨代谢等作用,且无大麻素1型受体被激活后引起的精神活性副作用,近年来已成为研究和开发新靶点药物的热点。本研究旨在通过建立CB2的双萤光素酶筛选系统,从天然化合物中筛选CB2受体调节剂,分析其对CB2受体的激动活性,并初步评估其对骨代谢的调控作用。[方法]（1）将CB2报告质粒pIRES2-EGFP-CB2转入HEK293细胞,建立CB2受体调节剂的双萤光素酶筛选系统;（2）应用双萤光素酶筛选系统从天然化合物中筛选CB2受体激动剂,以稳定表达CB2受体的HEK293细胞中cAMP积累,确证所筛选化合物在CB2受体上的激动活性;（3）应用Autodock tools 1.5.6和Autodockvina进行所筛选的化合物与CB2蛋白的分子对接,应用Desmond进行化合物与CB2蛋白的分子动力学模拟,预测配体与CB2受体的结合亲和力,及CB2受体复合物的稳定性、行为和相互作用;（4）以骨髓间充质干细胞诱导的成骨细胞和骨髓单核细胞诱导的破骨细胞的为模型,评价所筛选化合物对骨代谢的调控作用。[结果]（1）所建立的CB2受体调节剂双萤光素酶筛选系统稳定性好,可用于从天然化合物中筛选CB2受体调节剂;（2）从75种天然化合物中筛选出10种CB2受体激动剂,这些CB2受体激动剂可显著抑制HEK293-CB2细胞中cAMP的积累;（3）分子对接和分子动力学分析结果显示所筛选的化合物与CB2具有良好的结合特性,其形成的复合物构象稳定;（4）所筛选的10种CB2受体激动剂中,有5种既可以促进成骨细胞的增殖、ALP活性和矿化,也可以抑制破骨细胞TRAP酶的活性及骨吸收作用,并对成骨细胞和破骨细胞关键调控基因的表达也具有显著的调控作用。[结论]CB2受体调节剂的双萤光素酶筛选系统可用于天然化合物中CB2受体激动剂的筛选,筛选到的化合物具有确切的CB2激动活性及调控骨代谢的作用,可为新型抗骨质疏松药物的开发提供有用的线索,并有助于阐明天然植物中CB2受体激动剂的作用机制。
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