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目的：糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一。Janus 激酶/信号转导转录激活因子（januskinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT），是一条及其快速的从细胞外到细胞核的信号传导通路，在DR 的致病过程中发挥着重要作用。高糖状态下，JAK2/STAT3 信号通路的激活，可上调视网膜中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等因子的表达，促进视网膜细胞的凋亡。因此，抑制JAK2/STAT3 信号通路的激活及作用，成为防治DR 病理改变的关键之一。细胞因子信号抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）是负反馈性调节细胞因子信号通路的一种重要蛋白，通过抑制细胞因子激活的JAK2/STAT3信号通路，调节细胞因子引起的先天性和获得性免疫、胚胎发育、细胞生长分化增殖凋亡等，其在糖尿病视网膜中是否发挥作用目前尚不清楚。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）类药物是一种外源性新生血管抑制剂。我们发现，ACEI 类药物培哚普利可通过下调VEGF，上调保护性因子色素上皮源性因子（pigmentepithelium-derived factor，PEDF），从而缓解糖尿病大鼠视网膜血管组织损伤，其中的具体机制尚需进一步探索。本次研究旨在观察糖尿病造模大鼠视网膜组织和高糖环境培养下猴视网膜脉络膜血管内皮细胞RF/6A 表达SOCS3 的情况；在SOCS3作用的基础上，探讨ACEI类药物培哚普利对糖尿病大鼠视网膜病变保护性作用的机制。
方法：①链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）腹腔注射（60mg/kg）建立糖尿病大鼠动物模型。成模后1 周，大鼠分为三组：正常对照组，STZ诱导糖尿病大鼠模型组，STZ 诱导糖尿病大鼠联合培哚普利治疗组（2mg/kg/day）。药物干预8 周后，取大鼠视网膜组织，分别进行RT-PCR和western blot 检测视网膜组织SOCS3 的表达。对大鼠进行伊文思蓝（evans blue，EB）灌注，检测大鼠糖尿病早期血视网膜屏障的渗漏。②培养RF/6A 细胞，分别用高浓度葡萄糖（25mmol·L-1）孵育2h、4h、8h、24h、48h；用培哚普利（10μmol·L-1）、Janus 激酶（janus kinase 2，JAK2）抑制剂AG490（10μmol·L-1）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）清除剂N-乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-L-Cysteine，NAC）（10mmol·L-1）分别干预24h 后，采用RT-PCR 及 western blot 法检测细胞中SOCS3 mRNA及蛋白的表达。
结果：⑴糖尿病8 周大鼠的视网膜内EB 含量明显升高，是正常对照组的2.70 倍（P＜0.01），提示糖尿病早期血视网膜屏障破坏；当给予培哚普利灌胃干预治疗8 周后，可抑制血视网膜屏障的破坏，视网膜中EB的含量低于糖尿病组（P＜0.05）。糖尿病大鼠同对照组大鼠比较，视网膜组织中SOCS3 表达明显上调（P＜0.05），培哚普利可诱导糖尿病大鼠视网膜中SOCS3 表达进一步上调，与糖尿病组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。⑵正常培养条件下，RF/6A 细胞中SOCS3 蛋白低水平表达，高糖刺激2h、4h、8h、24h 均较对照组明显升高（P＜0.001），高糖刺激48h 时下降到正常水平。AG490、NAC 均可抑制高糖作用后SOCS3的表达升高。培哚普利则可显著上调RF/6A 细胞中SOCS3 mRNA及蛋白表达。
结论：糖尿病状态及高糖的刺激，可诱导视网膜中SOCS3 表达明显上调，SOCS3 的上调可能与ROS/JAK2/STAT3 通路活化有关。培哚普利对于糖尿病早期的血视网膜屏障具有保护作用，这种保护性作用可能是通过直接上调SOCS3，抑制JAK2/STAT3 的激活，从而抑制JAK2/STAT3信号通路下游各种因子的作用，保护糖尿病视网膜。