【摘 要】
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目的:以注射用七叶皂苷钠（SAI）及其活性成分为研究对象,研究其药效和毒理及相关的作用机制,并通过体内外实验探讨其引发临床不良反应的主要活性成分和作用机制,以期为临床用药的合理性与安全性提供一定的依据。方法:（1）建立创伤性脑损伤大鼠模型,设假手术组、脑损伤模型组、SAI组（3.5 mg/kg/d）,每组8只SD大鼠。观察大鼠行为学变化,检测脑含水量、脑组织TTC染色、脑组织病理变化和相关基因表达
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目的:以注射用七叶皂苷钠（SAI）及其活性成分为研究对象,研究其药效和毒理及相关的作用机制,并通过体内外实验探讨其引发临床不良反应的主要活性成分和作用机制,以期为临床用药的合理性与安全性提供一定的依据。方法:（1）建立创伤性脑损伤大鼠模型,设假手术组、脑损伤模型组、SAI组（3.5 mg/kg/d）,每组8只SD大鼠。观察大鼠行为学变化,检测脑含水量、脑组织TTC染色、脑组织病理变化和相关基因表达;（2）通过SAI及其活性成分刺激大鼠嗜碱性粒细胞白血病细胞（RBL-2H3）,观察细胞形态学变化,检测细胞活力、组胺、β-氨基己糖苷酶、氧化应激指标和细胞凋亡等,探讨对SAI引起不良反应的主要毒性成分。（3）通过小鼠尾静脉注射伊文思蓝（EB）实验,观察小鼠耳部蓝染情况、血液生化因子、病理学变化等,探究SAI（3.84,7.68,15.36 mg/kg）能否引发小鼠发生类过敏反应及其相关机制;（4）观察氯雷他定预给药对SAI所致RBL-2H3细胞活力、β-氨基己糖苷酶、细胞凋亡和胞内钙离子等的影响。结果:（1）SAI组治疗7 d,脑损伤大鼠的行为学评分逐渐趋于正常;脑损伤程度与模型组相比有一定的缓解;q RT-PCR结果表明,SAI通过抑制促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达,抑制水通道蛋白4（AQP4）介导的脑水肿的发生,从而减轻脑损伤大鼠的脑水肿和神经损伤。（2）SAI可剂量依赖地导致RBL-2H3细胞活力下降;当SAI浓度达到60μg/m L以上,部分细胞出现破碎,氧化应激指标出现明显的异常,胞内钙离子浓度增加;且细胞凋亡和坏死程度增加,胞外组胺、β-氨基己糖苷酶浓度也增大。SAI及其四种主要活性成分（60μg/m L）作用于RBL-2H3细胞后,SA-B和SA-D细胞毒作用明显,可导致细胞形态发生变化,由梭形变成圆形并出现大量的细胞破碎,导致胞内颗粒物质被释放到胞外;胞内钙离子浓度增加,细胞凋亡和坏死增加。此外,胞外组胺、β-氨基己糖苷酶浓度增大。而SA-A和SA-C对上述指标影响较小,SAI及其四种活性成分对RBL-2H3细胞毒性的顺序为:SA-B＞SA-D＞SAI＞SA-A＞SAC。（3）小鼠注射SAI 30 min后,即可浓度依赖性引起小鼠的耳部出现蓝染;血清中组胺和血管内皮生长因子（VEGF）呈现剂量依赖性增加,而Ig E却没有出现明显变化;小鼠耳、肺、肾均出现一定程度的病理变化;q RT-PCR结果表明,Rho A、ROCK、MYPT、MIC基因的表达上调。（4）5μg/m L氯雷他定与RBL-2H3细胞预孵育后,可缓解SAI所致RBL-2H3细胞活力降低、胞内钙离子浓度上升、细胞凋亡和坏死,以及胞外β-氨基己糖苷酶含量降低,表明氯雷他定能够抑制SAI所致RBL-2H3肥大细胞发生脱颗粒。结论:SAI通过抑制IL-1β、IL-6、TNF-α的表达,从而抑制AQP4介导的脑水肿的发生,对脑损伤大鼠的神经细胞起到保护作用,缓解其脑水肿。体内外实验表明SAI能够引发类过敏反应,而SA-B、SA-D可能是其引发类过敏反应的主要毒性物质基础,通过使用抗组胺药可以降低其不良反应的发生,为提高其临床应用安全性和有效性提供了一定的参考。
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