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本论文以免疫检查点抑制剂为研究对象,围绕免疫检查点抑制剂的疗效及该治疗导致的免疫相关不良事件风险的相关生物标志物展开研究,主要研究内容分为两个部分:第一部分MUC16基因突变与免疫检查点抑制剂治疗实体瘤疗效的关系以细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA4）、程序性细胞死亡受体1（programmed cell death 1,PD-1）及其配体（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂在多种晚期肿瘤治疗中取得了突破性进展,为患者带来了生存获益,但不同患者的临床治疗反应存在差异。尽管已有多个免疫检查点抑制剂疗效标志物被报道,但它们仍存在一定的局限性。作为在泛癌种中排名第3的高频突变基因,MUC16基因突变与免疫检查点抑制剂疗效的关系仍不清楚。本研究利用癌症基因组图谱中涵盖30种实体瘤共计10195例患者的外显子测序和mRNA测序数据,及免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌（non-small celllungcancer,NSCLC）（56例患者）、黑色素瘤（145例患者）和泛实体瘤（15例患者）队列,探索了 MUC16基因突变与免疫检查点抑制剂疗效的关系。在泛实体瘤中的分析发现,MUC16突变频率高达19.68%;MUC16突变组较野生型组具有更高的肿瘤突变负荷（中位数,230 vs48;P<0.001,Mann-Whitney U检验）和新生抗原负荷（中位数,179vs48;P<0.001,Mann-Whitney U检验）;相较于野生型肿瘤,MUC16突变肿瘤显著富集CD8A和PD-L1双阳性的肿瘤免疫微环境（43.8%vs32.4%;P<0.001,卡方检验）并伴高度免疫细胞浸润;另外,对分属于免疫检查点、T细胞受体信号转导以及T效应子和IFN-γ基因标签3个类别的40个免疫相关基因的分析发现,36（90%）个基因的表达量在MUC16突变肿瘤微环境中显著上调,例如 CTLA4、PD-L1、PD-1、LAG3、TIGIT、OX40 和 ICOS 等。进一步的生存分析则表明,MUC16突变NSCLC和黑色素瘤患者均具有更长的总生存期（NSCLC:风险比[hazard ratio,HR],0.34;95%置信区间[confidence interval,CI],0.12-0.99;P=0.04;黑色素瘤:HR,0.57;95%CI,0.36-0.90;P=0.02）;而且在黑色素瘤队列中使用Cox 比例风险模型校正了年龄、性别和优势突变标签等混杂因素后,MUC16突变仍与总生存期显著关联（HR,0.57;95%CI,0.33-0.96;P=0.04）。基因集富集分析则发现8个基因集在突变组中显著上调,这些通路主要涉及细胞增殖、免疫应答和mTORC1信号转导,这为MUC16突变的疗效预测机制提供了生物学见解。综上,高免疫原性和应答性肿瘤免疫微环境是MUC16突变肿瘤的显著特征。MUC16突变可作为预后分层生物标志物指导个体化免疫检查点抑制剂治疗的实施。第二部分 免疫相关不良事件风险的多组学预测生物标志物尽管免疫检查点抑制剂治疗显著延长了癌症患者的生存期,但其对患者免疫状态的激活可诱导自身免疫毒性,即免疫相关不良事件（immune-related adverse events,irAEs）。irAEs最常见于皮肤和胃肠道,但任何器官均可受累,而且个别irAEs可导致严重后果,甚至致命,因此需要早期监测和积极预防。然而,目前尚无有效的生物标志物可以对irAEs发生风险进行预测。本研究使用一般线性回归模型对癌症基因组图谱泛癌种图谱项目中涵盖21种实体瘤共计9104例患者的外显子测序、mRNA测序、microRNA测序和反相蛋白微阵列等多组学数据,以及美国食品药品监督管理局不良事件报告系统中4865522条药品警戒记录数据进行了整合分析,旨在鉴定可预测irAEs风险的生物标志物。irAEs风险由报告比值比（reporting odds ratio,ROR）进行评估。模型预测irAEs风险的性能由留一交叉验证方法获得的皮尔森相关系数（Pearson correlation coefficient,R）评估。对数似然比检验用于比较不同模型间的拟合优度,同时使用方差膨胀因子评估模型中变量是否存在多重共线性。多重检验校正由基于Benjamini-Hochberg控制错误发现率（false discovery rate,FDR）方法实现。共计发现了 23个可预测irAEs风险的生物标志物（FDR<0.05）,包括树突状细胞（dendritic cells,DC）丰度（R,0.69）、肿瘤突变负荷（tumormutational burden,TMB）（R,0.63）、CD4+初始 T 细胞丰度（R,0.55）、IRF4 表达丰度（R,0.847）、TCL1A表达丰度（R,0.82）、SHC蛋白第317位酪氨酸磷酸化水平（SHC-pY317）（R,-0.75）和miR-155-3p（R,0.73）等,其中关联度最高的IRF4基因编码一种在B细胞、T细胞和DC细胞分化和功能中发挥关键作用的转录因子,其缺失可诱导移植和自身免疫耐受,且表达可被曲美替尼所抑制,这提示一种潜在的irAEs治疗策略。相比于单个标志物,这些候选标志物的组合提供了更优的预测性能,且均不存在多重共线性问题。具体而言,由DC、TMB和CD4+初始T细胞构建的线性模型可以解释66%的癌种间irAEs ROR变异（R,0.81;FDR=1.1×10-4）,其预测准确性显著高于TMB-DC（P=8.7×10-4）和TMB-CD4+初始T细胞（P=2.8×10-4）二元模型。进一步分析发现,IRF4、TCL1A和SHC-pY317构建的三元模型可以解释高达76%的风险变异（R,0.87;FDR=2.5×10-6）,且其预测准确性显著高于IRF4-TCL1A 二元模型（P=0.03）。综上,这些发现提供了丰富的可预测irAEs风险的生物标志物,加深了我们对irAEs病理机制的理解,并有望在临床实践中协助高irAEs风险患者的尽早识别。