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第1章局部进展期直肠癌新辅助同步放化疗+根治术后辅助化疗应用价值探索背景:新辅助同步放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT）+根治性手术（total mesorectal excision,TME）联合术后辅助化疗（adjuvant chemotherapy,AC）已成为局部进展期直肠癌治疗首选策略。NCCN指南建议局部进展期直肠癌患者在完成新辅助治疗后无论术后病理分期如何均需进行AC;而ESMO指南则提出对高危ypTNM Ⅱ期和ypTNM Ⅲ期患者进行AC是合理的,但证据级别远低于结肠癌。可见关于直肠癌NCRT+TME术后辅助化疗的建议,现行临床指南并不一致。术后辅助化疗的应用价值仍存在争议,这给临床工作带来了 一定的困惑。目的:主要探索局部进展期直肠癌新辅助治疗+根治术后辅助化疗的应用价值,并试图挖掘可用于筛选术后辅助化疗获益患者的潜在临床指标。方法:回顾性收集369例行NCRT+TME手术的局部进展期直肠癌患者,根据是否接受AC将患者分为两组:AC组、nAC组。采用倾向性评分匹配法平衡AC组和nAC组间患者基线临床特征的差异,Kaplan-Meier分析、Log-rank检验评估总生存期（overall survival,OS）和无进展生存期（disease free survival,DFS）。结果:经倾向性评分匹配分析后,共220例患者纳入后续分析,AC组和nAC组各110 例,AC 组和 nAC 组的 OS（P=0.106）或 DFS（P=0.635）均无显著差异。ypTNM 0-11期亚组分析显示:相比于nAC组,AC组OS和DFS并未见显著提高（P>0.05）;而在 ypTNM Ⅲ 期亚组中,AC 和 nAC 组的 5 年 OS（70.6%vs 46.3%,P=0.033）有显著性差异,而两组5年DFS无显著性差异（P=0.083）。此外,伴有较差原发肿瘤和淋巴结治疗反应的ypTNM Ⅲ期患者中:AC组OS明显高于nAC组（P<0.05）。ypN2期接受AC的患者其OS和DFS均有显著提高（P<0.05）。而对于ypT分期是ypT3-4期的ypTNM Ⅲ期患者,AC可使OS获益（P=0.017）,而DFS未能获益（P=0.055）。根据肿瘤位置进行亚分组分析显示:中位（肿瘤下缘距肛缘5-10cm）ypTNM Ⅲ期患者接受术后辅助化疗可使5年OS获益（P=0.013）,而DFS未见显著改善（P=0.060）。结论:术后辅助化疗并未能明显改善术后病理分期为ypTNM 0-Ⅱ期患者的预后生存,但可使ypTNM Ⅲ期患者获得总生存优势。尤其是ypTNM Ⅲ期中,具有原发肿瘤和淋巴结治疗反应较差者、ypN2分期、ypT3-4分期、中位肿瘤位置的患者应推荐接受更为强化的术后辅助化疗,以期进一步改善患者预后生存。第2章早发性局部进展期直肠癌新辅助同步放化疗后的临床病理特点及预后背景:我国结直肠癌具有发病年轻化、直肠癌（尤其是中低位直肠癌）居多两大特点。早发性结直肠癌（early onset colorectal cancer,eoCRC）也称青年结直肠癌（young onset colorectal cancer,YCRC）,发病年龄上限的界定尚未统一,在30～50岁之间,多数研究界定为40岁以下人群。其发病部位多位于直肠,且肿瘤生物学行为及临床预后特点不同于晚发性结直肠癌。近年来,eoCRC发病率呈上升趋势,有研究显示早发性直肠癌（early onset colorectal cancer,eoRC;young onset rectal cancer,YRC）患者更容易接受新辅助放化疗和辅助化疗,其预后和疾病复发特点与晚发性患者可能存在差异。目前,关于新辅助治疗后早发性局部进展期直肠癌的临床研究十分有限,因此,需要对这部分病人更加重视,为其制定更加合理的诊疗和随访计划。目的:探讨新辅助同步放化疗治疗后早发性直肠癌患者的临床病理特征及预后特点。方法:纳入NCRT后,于2004年1月至2016年12月在我院接受根治性手术的散发性LARC患者441例。以40岁为截点,将患者分为早发性组、晚发性组,在两组患者间进行对比以进一步探索临床病理特征及预后特点差异。结果:早发性组中68.6%的患者在放疗结束后7周内接受根治性手术,高于晚发性组（52.8%,P=0.047）;早发性组ypTNM分期为Ⅲ期患者的比例为51.0%,高于晚发性组（34.1%,P=0.027）;早发性组ypN分期为ypN+期患者的比例为51.0%,高于晚发性组（34.1%,P=0.047）。早发性组和晚发性组的疾病进展发生率分别为39.2%和25.1%,远处转移发生率分别为35.3%和21.5%,早发性组均高于晚发性组（P值分别为0.049和0.044）。早发性组患者疾病进展大多发生在术后前3年内,尤其在术后第2年,早发性组患者的疾病进展发生率高于晚发性组（分别为55.0%和26.5%,P=0.025）。早发性组患者3、5年DFS低于晚发性组（63.7%vs 81.0%,58.2%vs 74.3%,P=0.016）。早发性组患者3、5年OS低于晚发性组（85.4%vs 93.6%,69.2%vs 84.1%,P=0.033）。多因素Cox回归分析显示,早发性组中,治疗反应分级（HR=4.804,95%CI为 1.360～16.973）、清扫淋巴结总数（HR=4.336,95%CI为1.739～10.809）是无进展生存的独立影响因素;清扫淋巴结总数是总生存的独立影响因素（HR=3.295,95%CI为1.076～10.091）。在晚发性组中,治疗反应分级（HR=2.626,95%CI为 1.354～5.091）、ypTNM分期（Ⅲ期:HR=5.837,95%CI为 2.968～11.479）、肿瘤距肛缘距离（HR=0.500,95%CI为 0.308～0.812）是无进展生存的独立影响因素;脉管瘤栓（HR=3.040,95%CI为1.368～6.753）、ypTNM分期（Ⅲ期:HR=16.322,95%CI为5.049～52.771）是总生存的独立影响因素。结论:新辅助治疗后早发性局部进展期直肠癌患者手术间隔时间更短,术后病理分期偏晚,预后更差,应加强其术后辅助治疗和随访监测。第3章探索局部进展期直肠癌预测新辅助同步放化疗治疗反应相关miRNA标志物背景:局部进展期直肠癌首选治疗策略是术前放化疗联合根治性切除术。然而,不同患者治疗反应存在很大差异反应,有些患者治疗敏感可获得较好的肿瘤退缩,而有些患者存在治疗抵抗、甚至病变进展可能。迄今为止,尚无有效的方法可以预测患者对术前同步放化疗的反应情况。MicroRNAs（miRNAs）是序列较短的非编码RNA,在包括直肠癌在内的多种癌症的发病机制中发挥着重要作用。miRNAs可作为评估直肠癌新辅助治疗反应的生物标志物。目的:筛选可用于评估直肠癌新辅助同步放化疗治疗反应相关的miRNA分子。方法:GEO数据库相关miRNA表达数据经筛选有2个数据集符合入组条件,分别是GSE68204和GSE29298,共计75例肿瘤组织组织样本,对术前同步放化疗的治疗反应根据Mandard肿瘤退缩分级（TRG）确定,TRG1-2为治疗敏感组（Response,R 组）,TRG3-5 治疗抵抗组（non-Response,NR 组）。利用 RobustRankAggreg（RRA）方法整合两个数据集的差异miRNA,并进行logistic回归分析,构建新辅助放化疗疗效预测模型。结果:按照P<0.05、|log2FC|>0.5的标准,采用RRA法整合两个数据集的差异miRNA。通过排序分析,RRA法鉴定出6个差异的miRNA,表达上调和下调的miRNA各有 3 个。经比对 miRBase 数据库最终纳入 3 个 miRNA（hsa-miR-1202、hsa-miR-210和hsa-miR-96）用于构建预测LARC新辅助放化疗抵抗的模型。建模组3-miRNA预测NR的AUC值0.774,敏感度0.792,特异度0.724,验证组AUC值为0.892,敏感度0.800,特异度0.833,阳性预测值0.800,阴性预测值0.833,预测准确度为 0.818。结论:基于3-miRNA的新辅助放化疗抵抗预测模型可准确预测直肠癌新辅助治疗反应,但仍需在临床研究、相关基础实验中进一步评估和验证,以便为局部进展期直肠癌患者制定最佳的新辅助治疗决策。