【摘 要】
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背景血管内皮功能障碍（Endothelial dysfunction,ED）是动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）发生和发展的始动原因。香茅醛（Citronellal,CT）是从禾本科植物香茅中提取的单萜类天然产物,具有抗血栓、抗高血压、抗糖尿病心肌病以及抗AS性ED等生物活性。研究表明,抑制miR-133a在血管内皮的异位表达能够减轻危险因素诱导的ED;活化蛋白2α（Activa
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背景血管内皮功能障碍（Endothelial dysfunction,ED）是动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）发生和发展的始动原因。香茅醛（Citronellal,CT）是从禾本科植物香茅中提取的单萜类天然产物,具有抗血栓、抗高血压、抗糖尿病心肌病以及抗AS性ED等生物活性。研究表明,抑制miR-133a在血管内皮的异位表达能够减轻危险因素诱导的ED;活化蛋白2α（Activating protein 2 alpha,AP-2α）能够增加小鼠AS斑块的稳定性;Circ RNA＿102979作为分子海绵竞争性结合并调控miR-133a表达直接参与AS的发病机制。预实验表明,CT可能通过特异性抑制miR-133a表达减轻AS性ED。因此,本研究提出“CT可能通过AP-2α/circRNA＿102979途径抑制miR-133a在血管内皮的异位表达减轻AS性ED”的研究假设,解析CT保护血管内皮功能的新机制,为开发心血管保护药物提供新靶点。目的（1）确定AP-2α和circRNA＿102979是CT抑制AS性ED的关键分子;（2）确定CT通过AP-2α/circRNA＿102979途径抑制miR-133a在血管内皮的异位表达改善AS性ED。方法（1）采用左侧颈总动脉1次性球囊损伤造成血管内皮损伤,并联合高脂饲料喂养12周,建立C57BL/6小鼠AS模型,分别采用80 mg/kg/d、160 mg/kg/d、320 mg/kg/d的CT灌胃16周。采用Elisa法检测血脂水平、采用油红O染色法观察血管AS斑块并计算斑块面积;采用蛋白质分子免疫印迹法（Western Blot,WB）和免疫组织化学染色法（Immunohistochemical staining,IHC）检测p-AP-2α表达水平;采用定量逆转录聚合酶链反应法（Quantitative reverse transcription PCR,RT-qPCR）和荧光原位杂交法（Fluorescence in situ hybridization,FISH）检测血管内皮circRNA＿102979和miR-133a表达水平;（2）构建AP-2α沉默和circRNA＿102979沉默的慢病毒载体感染人脐带静脉内皮细胞（Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）,采用320μM的CT孵育30min,同时采用200μM的H2O2诱导HUVECs氧化应激损伤。采用WB检测AP-2α表达水平;采用RT-qPCR和FISH检测circRNA＿102979和miR-133a表达水平;（3）采用高脂饲料喂养12周,同时构建AP-2α沉默和circRNA＿102979沉默的慢病毒载体通过尾静脉注射到apo E-/-小鼠体内持续感染8周,建立apo E-/-小鼠AS模型;同时采用320 mg/kg/d的CT灌胃16周。采用WB检测血管内皮AP-2α表达水平;采用RT-qPCR检测血管内皮circRNA＿102979和miR-133a表达水平。结果（1）CT显著性地降低总胆固醇（Total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）以及低密度脂蛋白水平（Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）,升高高密度脂蛋白水平（High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）（P＜0.001）;CT显著性地降低小鼠颈总动脉斑块面积,减少血管内皮脂质和胆固醇沉积（P＜0.001）;CT显著性地增加小鼠血管内皮p-AP-2α和circRNA＿102979的表达水平（P＜0.001）;CT显著性地降低小鼠血管内皮miR-133a异位表达水平（P＜0.001）;（2）沉默circRNA＿102979和AP-2α显著性地降低circRNA＿102979和AP-2α表达水平（P＜0.001）,显著性地阻断CT上调circRNA＿102979的表达水平,沉默AP-2α或circRNA＿102979显著性地阻断CT下调miR-133a的表达水平。结论环境因素诱导miR-133a在血管内皮异位表达,CT增加血管内皮p-AP-2α和circRNA＿102979表达水平,增加circRNA＿102979对miR-133a的吸附作用并解除miR-133a对靶基因的抑制效应,从而减轻AS性ED。
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