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目的了解2型糖尿病(T2DM)家系中不同糖耐量人群胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能情况及其特征;分析T2DM相关代谢异常对IR和β细胞功能的影响;探讨IR和β细胞功能受损在维持血糖稳态中的关系。方法选取重庆地区汉族人群中符合入选条件的T2DM家系。共纳入406个家系,1768例研究对象,其中男性764例,女性1004例。根据1999年WHO标准将所有家系成员分成正常对照(NC组,162例)、非糖尿病一级亲属(FDR组,729例)和2型糖尿病(DM组,877例)三组。其中FDR组又分成糖耐量正常(NGT组,479例)和糖调节受损(IGR组,250例)两个亚组。研究对象行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),并测定人体测量学参数、血压、血脂、血糖、胰岛素、超敏C反应蛋白(hsCRP)、非酯化游离脂肪酸(NEFA)等。用Homa-IR和IAI评估IR,Homa-β、△I30/△G30、MBCI及处置指数DI(DI1=Homa-β/Homa-IR,DI2=△I30/△G30/Homa-IR,DI3=MBCI×IAI)评估胰岛β细胞功能。结果(1)DM组中新发T2DM患者(nDM组)161例,既往有DM病史者(oDM组)716例。与NC组比较,nDM和oDM组Age、BMI、WHR、Waist明显增加(P﹤0.01)。校正Age、BMI和WHR后,nDM和oDM组血压、TG、hsCRP、NEFA和Homa-IR较NC组明显增高,IAI明显降低(P﹤0.01),但此两组间比较差别无显著性;Homa-β、△I30/△G30、MBCI、DI1、DI2和DI3在NC、nDM、oDM组依次降低,三组间两两比较差别均具有显著性(P﹤0.01)。(2)IGR组与NC组比较,BMI、WHR和Waist明显增加(P﹤0.01)。校正BMI和WHR后,IGR组SBP、TG、NEFA、血糖、Ins0、Ins120及Homa-IR较NC组明显增高(P﹤0.05),IAI、Homa-β、△I30/△G30、MBCI、DI1、DI2和DI3明显降低(P﹤0.01)。与iIGT组比较,iIFG和IFG/IGT组Homa-IR明显升高,IAI、Homa-β和DI1明显降低(P﹤0.05);与iIFG组比较,iIGT和IFG/IGT组MBCI和DI3明显降低(P﹤0.01)。(3)校正Age后,NGT组的TG、HDL-c、hsCRP、Glu30及Homa-IR较NC组明显增高,IAI明显降低(P﹤0.05)。其余临床生化指标、△I30/△G30、MBCI、DI1、DI2和DI3在两组间比较差别无显著性(P﹥0.05)。以OGTT葡萄糖曲线下面积的三分位数为切割点,将NGT组分成三个亚组(1/3组、2/3组和3/3组)。校正Age、BMI和WHR后,三组Homa-IR和IAI无显著差别(P﹥0.05)。将2/3组和3/3组合并后与NC组比较,2/3+3/3组△I30/△G30、MBCI、DI1、DI2和DI3明显降低(P﹤0.05)。(4)线性逐步回归分析显示IAI、Homa-β、△I30/△G30和MBCI均是影响三组AUCg的独立因素。在NGT、IGR和DM组,胰岛β细胞功能可分别解释AUCg变化的50%、51%和55%,IR可分别解释AUCg变化的18%、26%和32%。结论家系中的NGT一级亲、IGR一级亲和T2DM患者均存在IR和β细胞功能减退。IR和β细胞功能减退在不同糖耐量阶段的表现各具特点。β细胞功能对维持血糖的稳态较胰岛素敏感性更重要。目的研究叉头盒转录因子O1A(FOXO1A)基因单核苷酸多态性(SNPs)与T2DM、IR及β细胞功能减退的关联。方法采用PCR-RFLP方法,在无血缘关系的28例正常人和57例T2DM患者中,对SNP数据库中报道的位于FOXO1A基因启动子区、外显子、内含子及3’-非编码区的15个SNPs进行筛查,估计变异位点之间的连锁不平衡(LD)。选择重庆地区290例正常对照和414例T2DM患者,对筛查到的位于3’-非编码区和内含子区域的5个SNPs进行病例-对照研究。结果(1)在FOXO1A基因共发现12个SNPs,启动子区1个(FX1A-2056),3’-非编码区2个(FX1A+108585、FX1A+108802),其余9个位于内含子区域(FX1A+6803、FX1A+22049、FX1A+24297、FX1A+36829、FX1A+44327、FX1A+60936、FX1A+84026、FX1A+97014、FX1A+102930)。绝大多数位点之间的D’>0.7,提示12个SNPs位于同一单倍域内。(2)对3’-非编码区FX1A+108802、FX1A+108585和内含子FX1A+60936、FX1A+36829、FX1A+24297 SNPs位点的病例-对照研究显示,FX1A+60936位点与T2DM发病有关,与GG基因型个体相比,AG或AA基因型个体对T2DM的易感性显著增加(additive模式:OR=1.420,95%CI=0.783～2.577,P=0.011;dominant模式:OR=1.789,95%CI=1.024～3.125,P=0.041;recessive模式:OR=1.585,95%CI=1.149～2.188,P=0.005);FX1A+36829位点与T2DM相关联,与TT基因型个体相比,CT或CC基因型个体对T2DM的易感性显著增加(additive模式:OR=2.571,95%CI=1.404～4.695,P=0.002;dominant模式:OR=2.457,95%CI=1.374～4.405,P=0.002)。但无论在对照组还是在T2DM组,两个位点的Age、BMI、WHR、Waist、血压、血脂、血糖、胰岛素水平、Homa-IR和Homa-β等指标在不同基因型间均无显著差异(P>0.05)。5个SNPs共构成4种常见单倍型,占所有单倍型的86.6%。T2DM患者H6单倍型频率显著高于对照组(23.2% vs 18.1%,P=0.042)。结论FOXO1A基因与T2DM关联,可能是T2DM的易感基因。FOXO1A基因FX1A+60936位点的A等位基因和FX1A+36829位点的C等位基因可作为T2DM易感的分子遗传标志。目的研究胰岛素受体底物-2(IRS2)基因Gly1057Asp和-769C/T两个SNPs位点及其单倍型与T2DM的关联。探讨FOXO1A和IRS2基因多个SNPs位点之间以及这些位点与环境因素之间的交互作用对T2DM的影响。方法选择重庆地区306例正常对照和474例T2DM患者,对IRS2基因Gly1057Asp和-769C/T两个SNPs位点进行病例-对照研究。采用PCR-RFLP技术鉴定基因型。应用多因素维度降低法(MDR)分析FOXO1A和IRS2基因多个SNPs之间的交互作用以及两个基因分别与Age、BMI、Waist、TG间的交互作用对T2DM的影响。结果(1)IRS2基因Gly1057Asp位点与T2DM显著关联,与AA基因型个体相比,GA或GG基因型个体对T2DM的易感性显著增加(additive模式:OR=1.422,95%CI=1.037～1.949,P=0.029;dominant模式:OR=1.461,95%CI=1.081～1.973,P=0.014)。与AA基因型比较,GG基因型的Glu0、Ins0和Homa-IR明显升高,DI指数明显降低(P<0.05)。Gly1057Asp和-769C/T位点可构成4种单倍型,其中H1和H4占所有单倍型的92.7%。T2DM组H1和H3单倍型的频率显著低于对照组(分别为32.0%vs37.3%,P=0.033;0.3%vs1.2%,P=0.042)。(2)FOXO1A和IRS2基因7个SNPs位点间的交互作用与T2DM无关联。IRS2基因与环境因素间建立了与T2DM关联的4因素交互模型,该模型的交叉确认一致性最高(9/10),检验正确率为0.6230(P=0.001)。Gly1057Asp位点、Age、Waist和TG对T2DM的发病有交互作用,在TG正常的非肥胖者中,Age>60岁的Gly1057AspGA和GG基因型者易患T2DM;在TG正常的肥胖者中,任何年龄阶段的Gly1057AspGA和GG基因型者易患T2DM;高TG血症的肥胖患者,Gly1057Asp为任何基因型者均易患T2DM。高位组比低危组发生T2DM的风险显著增加,OR为3.34(295%CI=1.168～9.561,P=0.026)。FOXO1A基因与环境因素间建立了与T2DM关联的3因素交互模型(交叉确认一致性为9/10、检验正确率为0.6659,P=0.011)。FX1A+60936、FX1A+24297和Waist对T2DM的发病有交互作用,在非肥胖者中,具有FX1A+60936位点AA和FX1A+24297位点AC或CC者,T2DM发病风险增加;在肥胖者中,具有FX1A+60936位点AA或FX1A+24297位点AA者易感T2DM。高位组比低危组发生T2DM的风险显著增加,OR为6.698(95%CI=1.763～25.446,P=0.008)。结论IRS2基因Gly1057Asp多态与T2DM、IR和β细胞功能减退均具相关性,IRS2可能是T2DM的易感基因。FOXO1A与IRS2基因对T2DM的发病无交互作用,但它们可分别与老龄、肥胖等环境因素协同作用使T2DM易感。