Six1、FOXC2及E-cad在结肠癌中的表达及临床意义

来源 :承德医学院 | 被引量 : 1次 | 上传用户:crocus
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纵观消化道环球发病率最高的几种恶性疾病中结肠癌的占有比率愈来愈高。结肠癌在我国的发病率及死亡率亦较前大幅增长。以往众多研究结论显示,结肠癌患者治愈率降低、死亡率升高的关键因素是发生转移,而结肠癌的发生发展是包含多个阶段涉及很多因素的综合复杂病理过程,防治结肠癌的转移成为医务工作者一直以来较难攻克的难题。然而,随着上皮间质细胞转化(EMT)的发现及其在恶性肿瘤中的深入研究,提示包括结肠癌在内许多肿瘤细胞浸润、早期转移过程中发生了EMT,因此,通过探索结肠癌EMT相关分子机制,为提高结肠癌患者生存率及改善预后提供较为可能的有效途径。同源盒基因1(Six1)可与DNA特定部位结合,特异性调节下游基因的表达,为同源盒基因家族成员,在细胞增殖、分化、黏着、转移等重要过程作用关键。EMT是30多年前已经被提出的一个分子事件,它是指上皮细胞在某些病理或生理条件下转变成具有移动能力的间质细胞的过程。大量的研究已经表明,其与大部分恶性肿瘤的原发性浸润和继发性转移密不可分。随着研究的不断深入,越来越多EMT相关的关键调节因子和通路被不断发现和完善。Six1蛋白是近年来研究EMT相关分子的热点转录调节因子之一,目前已有研究提示,细胞周期的调控、胚胎生长和器官成熟、癌细胞的激活及转移的推动等过程都与Six1有关。其在肿瘤细胞中高表达,通过诱导细胞增生、抑制凋亡,甚至为恶性细胞创造EMT发生条件而促进转移等过程,参与肿瘤发生发展。叉头框蛋白C2(Forkhead box protein C2,FOXC2),也被称为间充质叉头蛋白1(Mesenchyme fork head protein 1,MFHl),与叉头框家族其他成员一样具有特定DNA结合域,参与DNA转录过程。研究发现,FOXC2是EMT的重要调节者之一,其他某些EMT相关转录因子受FOXC2诱导表达,同时FOXC2也能正向提高自身在上皮细胞中的表达,而且还可上调基质金属蛋白酶2(MMP-2)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的水平,促进间质分化及细胞的移动,进而为协助肿瘤细胞在临近组织中的浸润和远处脏器的转移提供基础。E-钙黏蛋白(E-cad)遍及各种上皮细胞表面分布,起到促进细胞间相互衔接粘着功能,是保持细胞极性、维持细胞形态的结构分子,同时也是介导上皮细胞之间及其与基质间通信的媒介。E-cad缺失表达或功能缺损后上皮细胞可经历改变极性、降低黏附力等过程,最终呈现非上皮特征。经研究发现,在上皮细胞发生EMT过程中,E-cad表达下调是普遍现象,它的表达缺失在细胞恶性表型的转变中具有因果关系,所以E-cad的表达下调是EMT的最显著性的特征之一。目的:通过检测Six1、FOXC2及E-cad在结肠癌及癌旁正常结肠组织中的表达水平,剖析结肠癌中Six1、FOXC2及E-cad的表达水平与临床病理特征及在肿瘤增殖发展过程中彼此之间的相关性。Six1、FOXC2为肿瘤发生发展治疗新靶点提供新的理论基础以及联合检测三者为判断临床预后提供更多的依据。方法:收集病理明确诊断为结肠腺癌的蜡块固定组织70例和癌旁正常结肠蜡块固定组织35例,术前患者均无实行放疗、化疗等任何新辅助治疗。用免疫组织化学法检测结肠癌组织中Six1、FOXC2及E-cad表达水平,分析性别、年龄、肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移与它们是否存在相关性。数据分析使用SPSS 19.0,χ2检验统计计数资料,Spearman秩相关分析判断指标间相关性,检验标准为α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义。结果:免疫组织化学结果1.Six1、FOXC2及E-cad在结肠癌组织和癌旁正常结肠组织中都有不同程度表达。Six1和FOXC2主要于细胞质染色阳性,在癌组织中的阳性表达率分别为82.9%(58/70)和74.3%(52/70),均显著高于癌旁正常组织中的阳性表达率20.0%(7/35)和22.9%(8/35),差异均具有统计学意义(χ2=39.092,P=0.000;χ2=25.200,P=0.000)。E-cad主要于细胞膜染色阳性,在结肠癌组织表达阳性率为21.4%(15/70),与正常结肠组织中的表达阳性率80.0%(28/35)比显著降低,差异有统计学意义(χ2=33.103,P=0.000)。2.Six1、FOXC2及E-cad于结肠癌中的表达水平与性别、年龄、肿瘤大小、分化程度无关联,且相关性无统计学差异(P>0.05),而与TNM分期、浸润深度及淋巴结转移具有相关性,且具有统计学意义(P<0.05)。3.在结肠癌中Six1与FOXC2的阳性表达呈正相关(r=0.426,P<0.01);E-cad的阳性表达分别与Six1、FOXC2呈负相关(r=-0.480,P<0.05;r=-0.728,P<0.05),差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:Six1、FOXC2在结肠癌组织中的阳性率均明显高于癌旁正常结肠组织,而E-cad在癌组织的阳性率显著降低,且三者在恶性组织中的表达均与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM分期有关。侵袭管壁越深,有淋巴结转移,TNM分期越晚,则Six1、FOXC2阳性率越高,E-cad阳性率越低,提示三者与结肠癌的恶性行为及预后判断可能存在相关性,可较为敏感的提示癌细胞发生浸润转移。Six1和FOXC2的阳性表达呈正相关,且二者均与E-cad呈负相关。而EMT会导致肿瘤浸润转移,故联合检测三者的表达水平可能会在结肠癌EMT治疗新靶点方面提供理论依据,及进一步探讨其判断结肠癌患者的临床预后提供一定的研究基础。
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