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紫杉醇(paclitaxel)最初是从短叶红豆杉(也称太平洋紫杉)的树皮中分离出的抗肿瘤活性成分,因其独特的作用机理和良好的抗癌临床效果,被认为是二十世纪抗癌药研究的重要成就之一。广泛应用于治疗转移和复发性卵巢癌和乳腺癌,肺癌、食道癌、胃癌等多种癌症。近年又发现紫杉醇的其他作用,例如治疗艾滋病并发的卡波济氏肉瘤,和治疗心脏冠状动脉再狭窄等疾病。但是在紫杉醇的开发过程中,紫杉醇的药源问题和水溶性成为其广泛应用的制约因素。紫杉醇的构效关系研究是紫杉醇化学研究最活跃的领域。我们可以通过对其化学结构的改造修饰,得到易溶于水,抗癌活性高,毒副作用低的新型紫杉醇类似物。我们利用一个已知的紫杉烷类化合物7-表-10-去乙酰紫杉醇作为起始物,选择性脱除C-13侧链,对其母核进行一系列改造,在C-2位形成2位甲磺酸酯以及1,2β环氧化物的混合物20&21。通过一个邻基参与的双SN2亲核取代反应对所形成的1,2-β环氧中间体开环,合成2位各种杂原子取代的紫杉醇类似物,如2位硫羟基苯甲酸酯,苄基硫醚取代,2位苯甲酰胺,苄胺取代,2位苄醚取代的紫杉醇类似物。OAc OOTESHO OMsOOAcOOAc OOTESO OOAcSN2 OSN2OAc OOTESHO OOAcONuNuHOOAcOOHS AcOOOXOPhOH32 R = Bz, X = HRNH33 R = Boc, X = H34 R = Bz, X = O35 R = Boc, X = O HOOAcOOHXAcOOOOPhOH40 R = Bz, X =ORNH41 R = Boc, X = O42 R = Bz, X = N43 R = Boc, X = N同时发现了合成1,2位亚硫酸酯取代的巴卡亭类似物49的新合成法并推测了其反应机理。HOOAcOOTESHOAcOOTESO48OOAcOOTESOAcOOTESOOS49MsClEt3N / TolueneMsClHOOAcOOTESOAcOOTESOSOO-OOAcOOTESOAcOOTESOSOO甲基迁移B--CH3O另外也合成了紫杉醇侧链同A环类似物的拼合物54a和54b,并对其可能具有的生物活性进行了初步计算。同时对化合物51的C-3位羟基的空间构型通过化学方法给予证明。OHO OHOHO ON OPhOTESR51 52a b OOOOOHNHR54a: R= Bz5533ba:: RR == BBzoc54b: R= Boca: CH2N2 b: LHMDS, then HF/Py对所合成的紫杉醇类似物的细胞毒活性及微管结合能力进行了测试,并初步探讨了C-2位杂原子取代的构效关系。并通过计算机模拟了类似物和微管蛋白的具体结合方式。利用二维核磁技术对合成的紫杉醇类似物35进行构象研究。通过与紫杉醇的构象进行对比,解释了化合物35在核磁中信号异常现象。本论文共计合成了45个化合物,其中新化合物33个。通过NMR,MS等表征手段对新化合物的结构进行了确证。