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背景 精神分裂症患者的思维、情感、认知及行为异常可能与脑白质结构完整性及连接异常有关,磁共振弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)技术的出现为研究脑白质提供了重要手段。重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)治疗技术是一种新兴的物理治疗手段,已广泛应用于抑郁症和精神分裂症的治疗。目前,尚未见高频rTMS对精神分裂症患者弥散张量成像的影响及脑白质结构与临床症状相关性的研究报道。目的 (1)研究高频rTMS对精神分裂症患者DTI的影响,从神经病理学基础方面为精神分裂症的治疗提供理论依据； (2)观察高频rTMS治疗前后精神分裂症患者认知功能、阴性及阳性症状的变化,为rTMS刺激参数的选择提供临床依据；(3)探讨精神分裂症患者脑白质结构与临床症状的相关性,为精神分裂症病因学和发病机制的研究提供理论依据。方法 以符合国际疾病分类第10版(International Classification of Diseases, ICD-10)中精神分裂症诊断标准的65例患者为研究对象,阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Symptom Scale, PANSS)评分大于60分。将患者随机分成研究组和病例对照组,研究组(n=33)应用rTMS真刺激联合利培酮片进行干预治疗,病例对照组(n=32)应用rTMS假刺激联合利培酮片进行干预治疗。利培酮起始剂量1mg/日,逐渐增至治疗剂量4-6mg/日,分早晚2次口服,每日剂量不超过6mg。rTMS治疗采用10Hz高频磁刺激,作用部位为左侧前额叶背外侧皮质(Dorso-lateral Perfrontal Cortex, DLPFC),强度为100%运动阂值(Motor Threshold, MT)。两组患者研究时间均定为4周。以30名健康志愿者作为正常对照组。研究组和对照组患者在rTMS治疗前、治疗2周末和4周末应用DTI检测患者的额叶、颞叶、胼胝体、海马脑白质部分各向异性(Fractional Anisotropy, FA),事件相关电位P300(P300)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)评估认知功能,PANSS量表评估精神症状,治疗中应用治疗时出现的不良反应量表(Teatment Emergent Symptomscale, TESS)评估rTMS和药物相关的不良反应情况。健康志愿者只做一次DTI检测、P300检查以及MoCA量表评估。所有数据录入计算机,采用SPSS16.0进行一般性统计分析、重复测量方差分析、独立样本t检验、Pearson相关分析等统计学分析。结果1.rTMS联合利培酮片治疗对精神分裂症患者脑白质结构的影响组间比较：治疗前,三组间额叶、颞叶、胼胝体、海马脑白质FA值比较,差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。研究组和病例对照组额叶、颞叶、胼胝体、海马脑白质FA值比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周末,研究组额叶、胼胝体、海马脑白质FA值高于病例对照组,但低于正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05或0.01)；研究组与病例对照组颞叶脑白质FA值比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周末,研究组额叶、胼胝体、海马脑白质FA值同正常对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)；病例对照组额叶、胼胝体、海马脑白质FA值低于研究组和正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。组内比较：与治疗前比较,治疗2周末,研究组额叶、胼胝体、海马脑白质FA值较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05),颞叶脑白质FA值升高与治疗前相比,差异无统计学意义(P>0.05)；而病例对照组同治疗前相比,差异无统计学(P>0.05)；治疗4周末,研究组和病例对照组额叶、胼胝体、海马脑白质FA值均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05或0.01),颞叶脑白质FA值升高与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2. rTMS联合利培酮片治疗对精神分裂症患者认知功能的影响(1) rTMS联合利培酮片治疗对精神分裂症患者P300的影响组间比较：治疗前,三组间P300各指标比较,差异具有统计学意义(P<0.05或0.01)。研究组同病例对照组相比,P300各项指标无统计学意义(P>0.05)。治疗2周末,病例对照组P300中P3、NP3的潜伏期显著高于研究组及正常对照组,波幅明显低于研究组及正常对照组,差异具有统计学意义(P<0.05或0.01)。研究组P300中P3、NP3潜伏期高于正常对照组,波幅低于正常对照组,差异具有统计学意义(P<0.05或0.01)。4周末,研究组P300中P3和NP3潜伏期、波幅与正常对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)；病例对照组P300中P3和NP3潜伏期高于研究组和正常对照组、波幅低于研究组和正常对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)组内比较：与治疗前比较,治疗2周末,研究组P300中P3和NP3潜伏期缩短、波幅较治疗前升高,差异具有统计学意义(P<0.05)；病例对照组P300中P3和NP3潜伏期、波幅无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周末,研究组和病例对照组P300中P3和NP3潜伏期缩短、波幅升高,差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。(2) rTMS联合利培酮片治疗对精神分裂症患者MoCA的影响组间比较：治疗前,三组间MoCA量表总分比较,差异具有显著统计学意义(P<0.01)。研究组与病例对照组两组间MoCA量表总分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周末,病例对照组MoCA量表总分低于研究组和正常对照组,差异具有统计学意义(P<0.05或0.01)；研究组MoCA量表总分低于正常对照组(P<0.01)。治疗4周末,研究组MoCA量表总分与病例对照组比较,差异具有统计学意义(P<0.01),而同正常对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。组内比较：与治疗前比较,治疗2周末,研究组MoCA量表总分较治疗前升高(P<0.05),而病例对照组MoCA量表总分无明显变化(P>0.05)。治疗4周末,研究组和病例对照组MoCA量表总分均较治疗前升高,差异具有统计学意义(P<0.05或<0.01)。3. rTMS联合利培酮片治疗对精神分裂症患者的阴性和阳性症状的影响组间比较：治疗前,研究组的PANSS总分、阴性症状分、阳性症状分及一般精神病理分与病例对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周末,研究组的PANSS总分、阴性症状分及一般精神病理分低于病例对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)；研究组阳性症状分和病例对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)治疗4周末,病例对照组的PANSS总分、阴性症状分、阳性症状分和一般精神病理分均高于研究组,差异具有统计学意义(P<0.05或0.01)。组内比较：与治疗前比较,治疗2周末,研究组的PANSS总分、阴性症状分、阳性症状分和一般精神病理分低于治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05)。病例对照阳性症状分低于治疗前,差异具有统计学意义(P<0.05)；PANSS总分、阴性症状分及一般精神病理分无显著改变(P>0.05)。治疗4周末,研究组及病例对照组的PANSS总分和各因子分均较治疗前明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05或<0.01)。4.精神分裂症患者脑白质FA值与临床症状的相关分析认知功能相关分析发现,精神分裂症患者左额叶脑白质FA值与P3、NP3波幅(Fz点、Cz点)及MoCA指标中执行能力、记忆、抽象思维、计算与定向力呈正相关(r=0.313～0.378,P<0.05),与P3、NP3潜伏期(Fz点、Cz点)呈显著负相关(r=-0.309～-0.364,P<0.05)。胼胝体体部和左海马脑白质FA值与P3、NP3波幅(Fz点)及MoCA指标中执行能力、记忆、抽象思维、计算与定向力呈正相关(r=0.310～0.367,P<0.05),与P3、NP3潜伏期(Fz点)呈显著负相关(r=-0.308～-0.337,P<0.05)；右额叶、左右颞叶、胼胝体压部、胼胝体膝部、右海马脑白质FA值与P300指标及MoCA各指标无显著相关性(P>0.05)。阴性症状和阳性症状的相关分析发现,精神分裂症患者左额叶FA值与PANSS总分、阴性症状分呈负相关(r=-0.367,-0.386；P<0.05)；胼胝体压部FA值与PANSS总分、阴性症状分及一般精神病理分呈负相关(r=-0.338～-0.371；P<0.05)；胼胝体膝部FA值与PANSS总分、阴性症状分、阳性症状分及一般精神病理分均呈负相关(r=-0.334-0.352；P<0.05)；右额叶、左右颞叶、胼胝体体部、左右海马FA值与PANSS总分及各症状分无相关(P>0.05)。结论1.与单用利培酮片治疗相比较,lOHz rTMS联合利培酮片治疗可以改善精神分裂症患者脑白质连接异常,具有修复脑部神经元结构和功能的作用。2.与单用利培酮片治疗相比较,lOHz rTMS联合利培酮片治疗可以提高精神分裂症患者的注意力、记忆力和执行功能,从而改善患者的认知功能。