【摘 要】
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脑胶质瘤是一种常见的疾病,约占原发恶性中枢神经系统肿瘤的80%,具有预后差、生存率低等特征。软骨素聚合因子(Chondroitin polymerizing factor,CHPF)是一类Ⅱ型跨膜蛋白,其蛋白结构由775个氨基酸构成。CHPF定位于染色体2q35-q36区,横跨4个外显子区。研究表明CHPF是人软骨素合成酶ChSy合成硫酸软骨素中的必须辅助因子。CHPF可以调控细胞分裂、分化进而参
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脑胶质瘤是一种常见的疾病,约占原发恶性中枢神经系统肿瘤的80%,具有预后差、生存率低等特征。软骨素聚合因子(Chondroitin polymerizing factor,CHPF)是一类Ⅱ型跨膜蛋白,其蛋白结构由775个氨基酸构成。CHPF定位于染色体2q35-q36区,横跨4个外显子区。研究表明CHPF是人软骨素合成酶ChSy合成硫酸软骨素中的必须辅助因子。CHPF可以调控细胞分裂、分化进而参与相关疾病的演变与发展。并且研究表明CHPF在多种肿瘤中高表达,且与肿瘤细胞的增殖与侵袭相关,是一种促癌基因。我们的前期研究证明CHPF在胶质瘤中是一种促癌基因,但在胶质瘤里面的具体作用机制尚未明确。本研究通过慢病毒转染技术在细胞水平上敲低CHPF基因的表达,系统研究CHPF基因在体内和体外条件下对胶质瘤细胞的生长、增殖、细胞周期的影响,我们的研究表明CHPF基因是一种能促进胶质瘤进展的促癌基因,对胶质瘤细胞的发生及进展有着重要的意义,与文献中提到的CHPF上调表达可导致细胞分裂、分化进而参与相关疾病发生、促进其他类型肿瘤的增殖与生长这些结论一致。但在胶质瘤里面的具体作用机制尚未明确。我们继续通过免疫印迹实验、液相色谱-串联质谱(liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)实验、免疫共沉淀(Co-Immunoprecipitation,Co-IP)实验、GST下拉实验、共聚焦亚细胞定位实验、染色质免疫沉淀(Chromatin immunoprecipitation,ChIP)实验及系统阐述CHPF的直接分子机制。实验结果表明CHPF和有丝分裂阻滞缺陷1类似物1(Mitotic arrest deficient 1-like 1,MAD1L1)在细胞内环境中、细胞外的条件下存在直接结合,共聚焦亚细胞定位实验提示CHPF定位于细胞质和细胞核,MAD1L1定位于细胞核。回复实验证明MAD 1L1的过度表达可以挽救胶质瘤细胞的迁移能力减弱的趋势进一步证明MAD 1L1是CHPF介导的促进胶质瘤增殖和侵袭的关键因子。为了进一步探索CHPF的上游调控机制,我们设计CHIP-PCR实验证明了转录因子肝细胞核因子4A(Hepatocyte nuclear factor 4 A,HNF4A)可转录调控 CHPF 的表达。综上所述,我们证明了 CHPF通过与MAD 1L1直接结合促进胶质瘤细胞的增殖和侵袭,并探索了上游的转录调控机制,探索CHPF基因在胶质瘤中促进肿瘤细胞增殖与侵袭的直接机制,为胶质瘤的治疗提供一个新的候选靶分子。
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