研究背景以抗PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂改变了肿瘤治疗的格局。免疫治疗已经成为微卫星不稳定性高型结直肠癌患者的标准治疗方案。但是,相较于占比5～15%的微卫星不稳定性高型患者,占比约90%的微卫星稳定型（microsatellite-stable,MSS）结直肠癌患者免疫治疗单药基本无效。MSS型结直肠癌免疫治疗应答不良的原因包括:肿瘤突变负荷低、肿瘤新抗原不足、肿瘤浸润性淋巴细胞减少及免疫抑制性细胞浸润增加等。针对以上机制,多项研究尝试联合其他药物,包括增加抗原呈递的双特异性抗体、调节MAPK通路的MEK抑制剂、改善肿瘤微环境的瑞戈非尼以及调节代谢的腺苷受体抑制剂等。免疫代谢是研究免疫系统与代谢过程相互影响的交叉领域。肿瘤微环境中的营养物竞争或代谢产物积累,可以调控免疫细胞浸润与活性。深入探究免疫代谢交互作用,可能为解决MSS型结直肠癌免疫治疗困境提供新的思路。研究方法和结果在TCGAMSS型结直肠癌队列中进行基于全面代谢通路评分的无监督聚类,鉴定了3类显著差异的代谢亚型。其中,间质代谢亚型患者预后最差。间质代谢型高表达M2型巨噬细胞、间质重塑、血管新生及TGF-β信号等免疫排斥表型指标。因此,将其拓展定义为间质代谢-免疫排斥表型。转录组关联分析显示,硫酸软骨素代谢是间质代谢型的关键免疫逃逸因素。收集来自三个中心的MSS型结直肠癌原发灶组织标本队列（n=96）,并进行代谢产物与免疫细胞的数字病理分析。结果显示,侵袭前缘间质细胞6-硫酸软骨素水平与M2型巨噬细胞聚集和CD8+T细胞免疫排斥表型相关。进一步通过2D/3D共培养模型、免疫荧光、流式细胞术等实验,发现6-硫酸软骨素代谢产物由肿瘤相关的成纤维细胞产生,并通过激活JAK/STAT3和Hedgehog通路的协同效应,诱导巨噬细胞M2型极化。最后,体内模型证实靶向6-硫酸软骨素能够显著改善MSS型结直肠癌抗PD-1治疗疗效;在此基础上,联合化疗或瑞戈非尼能够进一步提升疗效,成为具有应用前景的联合治疗策略。结论本研究发现6-硫酸软骨素代谢产物是MSS型结直肠癌免疫逃逸的关键因素。6-硫酸软骨素代谢产物由肿瘤相关的成纤维细胞产生,并通过激活JAK/STAT3和Hedgehog通路的协同效应,诱导巨噬细胞M2型极化。靶向6-硫酸软骨素与抗PD-1单抗的联合策略改善MSS型结直肠癌的免疫治疗疗效。