【摘 要】
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Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）属于III型受体酪氨酸激酶家族,目前已知FLT3基因的内部串联重复（FLT3-ITD）突变与急性髓细胞性白血病（AML）的临床不良预后有关。近年来FLT3激酶抑制剂的开发与引入为FLT-ITD阳性AML的治疗提供了新的手段。由于多种酪氨酸激酶受体结构具有高度同源性,单个抑制剂治疗往往显示出选择性不强、耐药性和药物有效率低的缺陷,为此临床上需要寻找克服FLT3激酶抑制
【基金项目】
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国家重点研究发展计划（No.2017YFA0505202）； 国家基础研究计划（973计划）（No.2015CB910403）； 国家自然科学基金（81570118、81700475、81570112、81670139、21602133）； 国家青年自然科学基金（No.81700157
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Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）属于III型受体酪氨酸激酶家族,目前已知FLT3基因的内部串联重复（FLT3-ITD）突变与急性髓细胞性白血病（AML）的临床不良预后有关。近年来FLT3激酶抑制剂的开发与引入为FLT-ITD阳性AML的治疗提供了新的手段。由于多种酪氨酸激酶受体结构具有高度同源性,单个抑制剂治疗往往显示出选择性不强、耐药性和药物有效率低的缺陷,为此临床上需要寻找克服FLT3激酶抑制剂耐药性并提高其功效的新策略。在我们的研究中,证明了小分子化合物Wu-5选择性提高FLT3激酶抑制剂敏感性并能诱导耐药的FLT3-ITD阳性AML细胞凋亡。我们证明,Wu-5与AML细胞中的FLT3-ITD去泛素化蛋白酶USP10直接相互作用并使其失活,进而促进FLT3-ITD蛋白通过蛋白酶体途径发生降解;另一方面,Wu-5与FLT3激酶抑制剂克雷诺尼联合使用可以降低FLT3-ITD阳性AML细胞中FLT3-ITD和AMPKα蛋白水平,进而协同诱导AML细胞死亡;在FLT3-ITD阳性AML细胞中过表达USP10则能抵抗Wu-5诱导的FLT3-ITD蛋白降解、AML细胞死亡以及Wu-5与克雷诺尼的协同效应。总之,我们发现了一种新型USP10抑制剂Wu-5可以克服FLT3-ITD阳性AML细胞对于FLT3抑制剂的耐药性,并证明通过靶向FLT3和AMPKα途径,Wu-5能够协同增强克雷诺尼的抗FLT3-ITD阳性AML效应。
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