【摘 要】
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铀作为核工业的战略资源,具有强烈的化学毒性和长期的放射性,一旦进入人体,会沉积在肾脏和骨骼中,造成急性或慢性肾损伤,并增加患骨肉瘤的风险。因此,铀的体内促排一直是一个亟待解决的难题,特别是骨骼促排率低的问题。目前解决这一问题的最佳手段为螯合疗法,即通过注射或口服促排剂,与体内金属螯合并排除体外。设计合成出具有强螯合能力、低毒性的促排剂,是目前急需攻克的难题。根据已知的铀酰配位化学性质,借鉴其他促排
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铀作为核工业的战略资源,具有强烈的化学毒性和长期的放射性,一旦进入人体,会沉积在肾脏和骨骼中,造成急性或慢性肾损伤,并增加患骨肉瘤的风险。因此,铀的体内促排一直是一个亟待解决的难题,特别是骨骼促排率低的问题。目前解决这一问题的最佳手段为螯合疗法,即通过注射或口服促排剂,与体内金属螯合并排除体外。设计合成出具有强螯合能力、低毒性的促排剂,是目前急需攻克的难题。根据已知的铀酰配位化学性质,借鉴其他促排剂的优劣之处,本论文将具有强螯合能力的2,3-二羟基对苯二甲酸(TAM),和具有高生物相容性的麦芽酚单元(MAM)通过三种不同的连接方式,形成满足铀酰平面六配位构型的三种小分子配体:LNN、LNO和LON。我们通过X射线单晶衍射、质谱、核磁等手段对配体和铀酰配合物进行了确认,通过紫外竞争滴定实验、体外竞争解吸附实验、细胞实验和动物实验等评价了三种小分子促排剂对铀酰的结合/促排效果。(1)首先我们将乙二胺作为连接基团,连接TAM和MAM两个结构单元,形成含有四个酰胺键的六齿配体,LNN。细胞毒性实验表明,其在低浓度范围内对大鼠肾小管上皮细胞(NRK-52E)的综合毒性与ZnNa3-DTPA相当。细胞促排实验结果表明,LNN实验组只有约12.7%的铀残留于细胞中。通过紫外竞争实验和羟基磷灰石体外解吸附实验我们发现,LNN相较于目前最优配体5LIO-1-Cm-3,2-HOPO,对铀具有更高的亲和力。在小鼠实验中,我们设计了立即给药和延迟给药两种实验方法,发现立即给药后LNN对U(Ⅵ)在肾脏和骨骼的去除效率高达95%和81%,相较于以往配体在相同条件下的促排效率有显著提高,是当前领域中肾脏和骨骼促排效果最佳的铀酰促排剂。即使延迟一小时给药,LNN在肾脏和骨骼中对U(Ⅵ)的促排效率也高达77%和54%。(2)在上述研究的基础上,为了降低配体分子内氢键作用力,我们进一步将乙醇胺作为反应原料,连接TAM和MAM基团并将酯键引入配体中,得到LNO和LON。我们发现,这两种配体的细胞综合毒性得到进一步降低。配体浓度达到600μM时,细胞仍可以保持80%以上的存活率。并且,毒性较低的LON和LNO在细胞促排率上仍能保持较高水平。立即给药后,LON的细胞促排率为91%,LNO为86%,具备较高的铀酰去除能力。两种配体在小鼠实验中也表现出较高铀去除效率,立即给药后LON对U(Ⅵ)在肾脏和骨骼的去除效率分别为88%和33%,LNO对U(Ⅵ)在肾脏和骨骼的去除效率分别为73%和61%。LON和LNO在羟基磷灰石体外解吸附实验中也表现出较好的解吸附效率。虽然,该两种六齿配体的促排效率相比LNN稍有降低,但考虑到其较低的细胞毒性,仍具有较好的应用前景。
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