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目的:探讨咪唑克生(IDA)对脂多糖诱导脓毒症小鼠的器官保护作用及抗氧化应激分子机制。方法:(1)将60只成年C57BL/6小鼠随机分为对照组(12只,腹腔注射磷酸盐缓冲液)、LPS组(12只,腹腔注射LPS 10mg/kg)、低剂量组(12只,腹腔注射LPS 10mg/kg和IDA 1mg/kg)、中剂量组(12只,腹腔注射LPS 10mg/kg和IDA 2mg/kg)和高剂量组(12只,腹腔注射LPS10mg/kg和IDA 4mg/kg),于制模后24h处死所有小鼠,采集血和肝、肺、肾脏器组织标本。全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的水平;化学比色法检测肝组织匀浆中丙二醛(MDA)含量以及总超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、总谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性;苏木精-伊红染色观察肝、肺、肾组织病理学改变;Western Blot法检测肝组织匀浆中HO-1、NQO-1、Nrf2蛋白表达;免疫组化法检测肝、肾组织Nrf2的表达。(2)体外培养小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞,随机分为四组:对照组、LPS组、治疗组及IDA组,对照组仅用完全培养基培养,LPS组给予10μg/ml LPS刺激,LPS+IDA组同时给予10μg/ml LPS+100μM IDA作用,IDA组给予100μM IDA处理。以2,7-二氢二氯荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)为荧光探针,运用流式细胞仪及荧光显微镜检测细胞内活性氧(ROS)水平;Western Blot法检测细胞中HO-1、NQO-1、Nrf2蛋白表达,细胞免疫荧光检测细胞内HO-1的表达。结果:(1)LPS刺激24h,LPS组小鼠血清中ALT、AST水平均显著高于对照组[ALT(U/L):88.10±12.05比35.93±3.02;AST(U/L):311.97±75.04比136.77±10.80;均P<0.01]。IDA能有效降低LPS所致的小鼠血清转氨酶的异常升高[ALT(U/L):低剂量组68.40±5.17比88.10±12.05(P=0.06),中剂量组51.10±5.66比88.10±12.05(P<0.01),高剂量组44.27±9.10比88.10±12.05(P﹤0.01);AST(U/L):低剂量组257.73±51.97比311.97±75.04(P=0.36),中剂量组194.37±20.84比311.97±75.04(P=0.06),高剂量组161.13±27.91比311.97±75.04(P﹤0.05)]。肝组织匀浆中,LPS组的MDA水平显著高于对照组[(6.37±1.45)nmol/mg比(1.13±0.25)nmol/mg,P<0.01],抗氧化蛋白酶(SOD、CAT及GPx)的活性显著降低[SOD(U/mg):0.97±0.35比3.83±0.71;CAT(U/mg):30.67±7.02比70.33±8.50;GPx(U/mg):8.33±2.52比30.33±5.51,;均P<0.01]。然而,咪唑克生治疗则可呈剂量依赖性地减少丙二醛(MDA)水平[低剂量组(4.83±0.80)nmol/mg比(6.37±1.45)nmol/mg(P=0.18),中剂量组(3.20±0.62)nmol/mg比(6.37±1.45)nmol/mg(P<0.05),高剂量组(2.30±0.46)nmol/mg比(6.37±1.45)nmol/mg(P﹤0.01)]及改善抗氧化蛋白酶(SOD、CAT及GPx)活性的抑制[SOD(U/mg):低剂量组1.47±0.31比0.97±0.35(P=0.14),中剂量组2.36±0.47比0.97±0.35(P<0.05),高剂量组3.27±0.70比0.97±0.35(P﹤0.01);CAT(U/mg):低剂量组50.33±13.50比30.67±7.02(P=0.09),中剂量组67.67±13.50比30.67±7.02(P﹤0.05),高剂量组80.67±13.01比30.67±7.02(P﹤0.01);GPx(U/mg):低剂量组15.67±4.04比8.33±2.52(P=0.06),中剂量组21.33±4.51比8.33±2.52(P﹤0.05),高剂量组35.33±9.07比8.33±2.52(P﹤0.01)]。IDA还可明显改善小鼠肝、肺、肾的病理改变,并且可增加肝组织中HO-1、NQO-1及Nrf2及肾组织中Nrf2的表达。(2)体外实验中,与对照组相比,RAW264.7细胞受到LPS刺激后,细胞内ROS明显增加(P﹤0.01),而IDA能显著降低LPS诱导的ROS异常升高(P﹤0.05)。同时,与LPS组相比,LPS+IDA组中HO-1、NQO-1及Nrf2的蛋白表达明显增加。结论:IDA通过激活巨噬细胞Nrf2信号通路发挥抗氧化应激作用,从而减轻小鼠脓毒症时的多器官损害。