癌症可以被定义为由脱离正常细胞分裂中的调控规则而失控生长的细胞群体所引发的疾病,针对它的有效治疗方法是医学界多年来努力解决的一大难题。目前大量的体外实验已经证实,组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)高度参与了与癌症相关的表观遗传调控过程。研究者们还发现,HDACs各个亚型在多种癌症类型中都呈现出不同程度的高表达状态,另一方面,对癌细胞活动的抑制与HDACs部分亚型活性的减弱有相关性,HDACs抑制剂因而成为一类重要的抗癌药物。由于目前已有抑制剂药物存在缺陷,寻找新的HDACs有效抑制剂骨架已经成为癌症治疗中的重要目标。计算机辅助药物设计是多学科交叉发展趋势的产物,作为一种新兴的合理药物设计方法而日益受到关注。在针对HDACs抑制剂的研发领域,该方法也逐步发挥重要作用,但目前还存在一些问题亟待解决,其中本文比较关注的问题可以总结为两点:1.HDACs抑制剂与受体有共价结合作用,给擅长处理非共价键结合的高通量虚拟筛选带来困难2.抑制剂筛选工作最后阶段仍然需要人工判定,这对研究者的专业经验要求很高,也引入一定主观性。为了尝试解决以上问题,本次研究建立了一套综合运用药效团模型、分子对接、分子动力学模拟、数学分析和机器学习的虚拟筛选流程来寻找潜在的、抑制人源Ⅰ类HDACs靶标活性的分子骨架,为以后的工作打下基础。我们利用现有的临床和实验数据对建立的流程经过测试和评价后,将它应用于大型化合物数据库的筛选。所获得的骨架结构经过初步生化试验的验证,具有通过结构修饰而获得高活性化合物的潜力。本流程包含多个筛选阶段。首先,在药效团模型和分子对接筛选阶段,我们综合运用药效团模型、SMC限制对接(docking with scaffold match constraint),一致性打分(consensus score)、和对接构象过滤(pose filting)技术来探测配体对活性中心Zn2+潜在的螯合作用。运用这种组合方法,我们在虚拟筛选中一方面仍旧采用了非共价键对接方式,保证了筛选的速度和高通量性;另一方面,配体与受体活性中心形成共价键的潜力可以被有效估测,提高了筛选的准确性。我们建立测试集进行评测,62%以上的活性分子被保留,99%以上的诱饵被排除。其次,在分子动力学模拟阶段,我们采用了适合于筛选目的的非共价键Zn2+模型,并制定十几个量化描述指标来反映配体-受体作用的不同方面。这些方面涵盖了能量、极性作用、非极性作用、非共价键作用和潜在共价键作用等,能够更加全面地考察配体与受体有效结合的潜力。我们通过统计学分析,进一步证明这些量化指标的相互联系符合当下的生化理论,同时证明综合多种量化指标进行判断更能准确估计配体活性。尤其地,该方法能够在使用非共价键Zn2+模型进行快速模拟的同时,获得估测共价键作用的重要信息。接着,我们使用主成分分析方法对量化指标进行优化组合并提交给数据挖掘软件Weka建立机器学习分类模型,该模型可以代替人工判断、综合考虑量化指标的取值而预测配体“是”或“否”具有潜在生物活性;我们收集了已知的活性分子和诱饵对整个流程各个步骤进行了效果评价,测试集共十三个分子,其中十二个的活性可以被准确预测。最后我们把整套流程应用于Chembridge化合物数据库的虚拟筛选,7个分子骨架被机器分类模型预测为具有目标生物活性,其中三个分子骨架的预测把握度超过99%。我们购买了骨架的实体进行初步生物实验验证,两个分子骨架具有HDACs抑制活,且预测把握度超过99%。上述进一步证实了该流程的可用性。