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研究目的:矮小症是儿科内分泌常见病,发生率约为3~5%,其中部分病因已知,然而很多的矮小患者临床症状及体征并不典型,虽经系列的辅助检查其病因仍难明确,重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)虽常试用治疗,但由于病理机制的异质性,疗效并不确切,不但造成不必要的经济负担且对儿童的身心发展也会造成一定影响,迄今矮小症的病因探讨已备受关注。随着分子技术的飞速发展,检测不明原因矮小症患者的基因变异及明确患者的分子病因已成为可能。本研究利用靶向捕获二代测序技术对不明原因矮小患者进行基因检测,筛查致病基因变异、分析基因变异与临床表型的相关性,以期明确这类患者的遗传性质,为临床诊疗提供科学依据。研究对象和方法:所有研究对象均为上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科就诊的矮小患者,已排除生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)、小于胎龄儿、甲状腺功能低下、染色体异常、明显骨骼发育异常及其他继发性身材矮小症等明确诊断的患者,最终纳入的81例患者临床诊断不明。收集患者临床资料,分析其临床表型及实验室检查特点。构建与生长相关的包含187个基因的候选基因panel,提取患者基因组DNA,对81例不明原因矮小患者进行二代测序,筛查候选基因的变异情况,进行Sanger测序验证,并结合临床资料,分析基因变异与临床表型的相关性。研究结果:本研究利用基因panel对81例不明原因矮小患者进行基因检测,发现5例存在致病性变异,1例存在可能致病性变异,另在5例患者发现4种意义不明确变异。致病性变异包括PTPN11基因3例、COL2A1基因和ACAN基因各1例。3例患者发现PTPN11基因存在已知致病性杂合错义变异,分别为c.215C>G(p.A72G)、c.844A>G(p.I282V)和c.1471C>T(p.P491S),确诊为Noonan综合征。1例患儿ACAN基因存在致病性变异c.7222dupA:p.D2407fs/杂合,患儿临床表现为矮小及骨龄偏大。1例患者COL2A1基因存在已知致病性变异c.2710C>T:p.R904C/杂合,确诊为Stickler综合征。另有一例患者COMP基因存在可能致病性变异c.1201G>A:p.D401N/杂合,可造成多发性骨骺发育不良。另有5例(涉及4个基因)矮小患者存在变异,包括COL10A1:c.1228G>C:p.G410R/杂合(2例),GHSR:c.866C>A:p.S289Y/杂合,CENPJ:c.2462C>T:p.T821M/纯合,COL1A1:c.1583G>A:p.R528H/杂合,目前评估为意义不明确。结论:1.在81名原因不明的矮小症患者中发现11名存在基因变异(占13.5%),其中5名明确为携带致病性变异、1名为可能致病性变异(共占7.4%),另5名患者携带的变异目前评判为意义不明确,需进一步行功能检测及临床随访。2.在致病性变异中,新发现的的ACAN基因变异与骨龄发育提前的特发性矮小患者相关,丰富了特发性矮小患者的基因变异谱。3.某些综合征临床特征不典型易被忽视,这些往往被归入一类不明原因的矮小。而通过该本基因panel,确诊3例Noonan综合征、1例Stickler综合征,同时为临床更有效地治疗提供科学依据。4.COMP基因c.1201G>A(D401N)变异,可能与多发性骨骺发育不良有关。5.利用该基因panel筛查不明原因矮小病因,可明确部分矮小患者的遗传背景和致病基因。可推广应用于临床。