【摘 要】
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PD-L1（程序性死亡配体-1）蛋白分子是癌症诊断及治疗癌症药物的重要靶点,而PD-L1核酸适配体可用于实时诊断及体内检测成像。基于核酸适配体特异性强、对靶标物质亲和力高、合成成本低和易修饰等特点,可用于设计开发新型高效的癌症诊断及检测工具。核酸适配体在生物流体环境中活性很低,核酸酶会对其进行快速降解,导致基于核酸适配体开发的癌症诊断检测工具在体内检测癌症细胞时会呈现稳定性不足、半衰期短及靶向用药
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PD-L1（程序性死亡配体-1）蛋白分子是癌症诊断及治疗癌症药物的重要靶点,而PD-L1核酸适配体可用于实时诊断及体内检测成像。基于核酸适配体特异性强、对靶标物质亲和力高、合成成本低和易修饰等特点,可用于设计开发新型高效的癌症诊断及检测工具。核酸适配体在生物流体环境中活性很低,核酸酶会对其进行快速降解,导致基于核酸适配体开发的癌症诊断检测工具在体内检测癌症细胞时会呈现稳定性不足、半衰期短及靶向用药时间过短等问题。因此,优化提高核酸适配体在生物体内的鲁棒性（半衰期）是十分必要的。本课题为提高核酸适配体的鲁棒性,在筛选核酸适配体的策略上进行优化,将筛选过程中使用的普通缓冲液更换为含人血清真实复杂样品体系缓冲液,以使核酸适配体预先适应复杂的血清环境后进行筛选。主要研究结果如下:1、利用该筛选策略,确定最佳筛选轮数为8轮,提高了筛选效率并从中筛选获得了能够高特异性结合PD-L1的核酸适配体Apt-S1。2、对Apt-S1（Kd=87.74±12.63 n M）进行特异性、CD光谱实验研究,分析测定CD光谱时在220 nm到260 nm之间,Apt-S1与PD-L1结合后会出现很大的斜率峰值变化,出现更为剧烈的构象差异变化,表明Apt-S1表现出更为优越的特异稳定性,更加具有利用价值。3、基于模拟人体血液正常温度和p H等条件下,表征Apt-S1的鲁棒性后发现明显提高了Apt-S1的半衰期。意味着本筛选策略可增加核酸适配体在肿瘤细胞中的保留时间,对核酸适配体应用在靶标药物的靶向递送和在体内核酸适配体检测成像有重大意义。
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