【摘 要】
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研究背景:随着人民生活水平的提升,心脑血管疾病的罹患率及病死率也在逐年增长。尽管各类抗凝抗栓药物的应用以及经皮冠脉介入治疗等措施的普及,使得冠心病的死亡率增长趋势逐渐趋于平稳,但随之而来的出血风险以及缺血-再灌注心肌损伤等并发症也不可避免。目的:探讨动脉粥样硬化斑块形成过程中是否存在铁死亡,同时探索铁死亡对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响机制。方法:选择36只8周龄雄性ApoE-/-基因敲除小鼠,随机
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研究背景:随着人民生活水平的提升,心脑血管疾病的罹患率及病死率也在逐年增长。尽管各类抗凝抗栓药物的应用以及经皮冠脉介入治疗等措施的普及,使得冠心病的死亡率增长趋势逐渐趋于平稳,但随之而来的出血风险以及缺血-再灌注心肌损伤等并发症也不可避免。目的:探讨动脉粥样硬化斑块形成过程中是否存在铁死亡,同时探索铁死亡对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响机制。方法:选择36只8周龄雄性ApoE-/-基因敲除小鼠,随机分为对照组、模型组及干预组,每组12只;三组小鼠均予以低脂饮食适应性饲养,饲养2周后均更换为高脂饮食,高脂饮食饲养2周后,分离三组小鼠左侧颈总动脉,其中对照组小鼠左侧颈总动脉仅分离不手术,模型组及干预组小鼠左侧颈总动脉分离并予以Cast套管置入术;术后各组小鼠均继续予以高脂饮食饲养;同时,对照组及模型组小鼠均予以每日生理盐水腹腔注射,干预组小鼠予以每日铁死亡抑制剂Fer-1腹腔注射,三组小鼠继续饲养6周。饲养过程中每周称取各组小鼠体重并记录,饲养周期共累计10周后解剖并收集各组小鼠外周静脉血及左侧颈总动脉,检测各组小鼠外周静脉血血脂并评估脂质代谢情况;HE及油红O染色评估小鼠血管形态及脂质沉积情况;免疫组化及Western Blot法检测铁死亡特异蛋白表达水平;qRT-PCR定量检测各组小鼠铁死亡特异性基因、炎症因子及斑块稳定性指标mRNA水平;分光光度法检测各组小鼠血管组织中MDA含量及GSH/GSSH比值;Western Blot法检测TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白表达水平。结果:（1）成功构建小鼠Cast套管模型;（2）三组小鼠体重变化以及血脂水平之间存在差异;（3）HE及油红O染色显示成功构建小鼠动脉粥样硬化模型;（4）免疫组化结果表明GPX4及ACSL4蛋白的表达在各组之间存在差异,Western Blot结果表明干预组GPX4蛋白相对表达水平显著高于模型组（P＜0.01）,ACSL4蛋白相对表达水平低于模型组（P＜0.05）;而对照组GPX4及ACSL4蛋白表达均不显著;（5）qRT-PCR结果显示,模型组GPX4及ACSL4 mRNA相对表达水平均显著高于对照组（P＜0.01）;干预组GPX4 mRNA相对表达水平高于模型组（P＜0.05）,ACSL4 mRNA相对表达水平低于模型组（P＜0.05）;（6）与对照组相比,模型组中MDA含量显著增加（P＜0.01）,GSH/GSSG比值显著降低（P＜0.01）;与模型组相比,干预组中MDA含量显著下降（P＜0.01）,而GSH/GSSG比值增加（P＜0.05）;（7）与对照组相比,模型组中IL-6、IL-10、TNF-αmRNA相对表达水平均增加（P＜0.01）;与模型组相比,干预组中IL-6及TNF-αmRNA相对表达水平有所下调（P＜0.01）,IL-10 mRNA相对表达水平增加（P＜0.01）。与对照组相比,模型组MMP-2、MMP-9 mRNA相对表达水平均显著增高（P＜0.01）;与模型组相比,干预组MMP-2 mRNA、MMP-9 mRNA相对表达水平均下调;（8）与对照组相比,模型组TLR4、P65、P-P65蛋白相对表达水平均显著上调（P＜0.01）,IκBα蛋白相对表达水平下调,但差异没有统计学意义（P＞0.05）;与模型组相比,干预组TLR4、P-P65蛋白相对表达水平下调（P＜0.05）,P65蛋白相对表达水平显著下调（P＜0.01）,而IκBα蛋白相对表达水平上调（P＜0.05）,表明动脉粥样硬化过程中TLR4/NF-κB信号通路被激活,而抑制铁死亡过程可减轻对TLR4/NF-κB信号通路的激活。结论:本研究表明铁死亡参与了动脉粥样硬化斑块形成过程,同时铁死亡可能通过激活TLR4/NF-κB信号通路促进炎症从而影响动脉粥样斑块的稳定性,进而加速粥样斑块的破溃。本研究从动物层面揭示了动脉粥样硬化过程新机制,为临床心血管疾病的诊治提供新思路。
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