论文部分内容阅读
酶抑制剂是一类可以结合酶并降低其活性的分子,主要来源于植物、微生物和化学合成,酶抑制剂的开发是新药来源的一个主要途径。目前,已上市的酶抑制剂药种类很多,并且针对各种疾病筛选出的酶抑制剂新药源源不断地进入市场。α-葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性地抑制位于小肠的a-葡萄糖苷酶,减慢淀粉分解为葡萄糖的速度,降低餐后高血糖,是一类新型的治疗糖尿病的药物。1-脱氧野尻霉素(1-Deoxynojirimycin, DNJ)是一种多羟基哌啶生物碱,其结构类似于糖,是一种有效的α-糖苷酶抑制剂。应用酶抑制动力学分析5种骨架、13种不同结构的DNJ衍生物对αα-葡萄糖苷酶的作用机制,检测了它们的抑制常数(Ki)和半数抑制浓度(IC50)。通过建立的a-葡萄糖苷酶酶促反应体系表明,部分DNJ衍生物具有αα-葡萄糖苷酶抑制活性,其中衍生物1-(3-苄氧基-2-羟基丙基)-2-羟甲基哌啶-3,4,5-三醇(1a)、1-{3-[1-(4-氟苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲氧基]-2-羟基丙基}-2-羟甲基-哌啶基-3,4,5-三醇(8d)均显示出优于DNJ的抑制活性,1a和8d在糖尿病治疗方面有较好的应用前景。吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase, IDO)是催化色氨酸沿犬尿氨酸途径(Kynurenine pathway, KP)代谢的限速酶,它的过度活化及KP的失调与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的发病机理有关。抑制IDO过度活化作为AD治疗的新策略已被广泛认可,为AD的发病机制与临床治疗提供了新的思路。因此,我们研究了IDO抑制剂AH-1在AD小鼠模型中的效果。AH-1是一个有效的反竞争型IDO抑制剂,抑制能力优于通用的IDO竞争型抑制剂1-甲基色氨酸(1-Methyl-tryptophan,1-MT)。观察AH-1对AD模型小鼠连续灌胃一个月,我们发现AD小鼠的认知能力显著提高,脑内p淀粉样斑块减少,神经元数量恢复,小胶质细胞与星形胶质细胞过度活化得到缓解。我们的结果能够为IDO、KP与AD的关系提供证据,还可以为抗AD药物的研究提供新的候选物和思路。